Vzťah medzi cukrovkou typu 2 a súvisiacimi poruchami štítnej žľazy - časopis Galenus
Elena-Iuliana Paşcu, špecialistka na endokrinológiu,
Sanamed Hospital Bukurešť
Diabetes mellitus 2. typu (DZT2) má etiopatogenézu, ktorá za určitých okolností pretína s dysfunkciou štítnej žľazy. V literatúre sa uvádzajú dôkazy naznačujúce príspevok nerovnováhy hormónov štítnej žľazy u pacientov s cukrovkou typu 2. Najpravdepodobnejší mechanizmus vedúci k DZT2 pri dysfunkcii štítnej žľazy možno pripísať narušenej genetickej expresii konštelácie génov spolu s fyziologickými aberáciami vedúcimi k znížené použitie a eliminácia glukózy vo svaloch, nadprodukcia pečeňovej glukózy a zvýšený príjem glukózy z periférnych tkanív. Tieto faktory prispievajú k inzulínovej rezistencii. Inzulínová rezistencia je tiež spojená s dysfunkciou štítnej žľazy. Posledné dôkazy naznačujú zásadnú úlohu inzulínovej rezistencie pri zdôrazňovaní vzťahu medzi DZT2 a dysfunkciou štítnej žľazy. Mnoho predklinických, molekulárnych a klinických štúdií zdôraznilo nespochybniteľnú úlohu dysfunkcie štítnej žľazy ako komorbidnej poruchy DZT2.
Kľúčové slová: cukrovka 2. typu, dysfunkcia štítnej žľazy, inzulínová rezistencia
Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) má etiopatogenicitu, ktorá za určitých okolností pretína dysfunkciu štítnej žľazy. V literatúre sa spomínajú dôkazy o príspevku k nerovnováhe hormónov štítnej žľazy u pacientov s cukrovkou 2. typu. Najpravdepodobnejší mechanizmus vedúci k T2DM pri dysfunkcii štítnej žľazy možno pripísať narušenej génovej expresii konštelácie génov spolu s fyziologickými aberáciami, ktoré vedú k zníženiu používania a eliminácie glukózy vo svale, k nadmernej produkcii glukózy v pečeni a k zvýšeniu absorpcia glukózy z periférnych tkanív. Tieto faktory prispievajú k inzulínovej rezistencii. Inzulínová rezistencia je tiež spojená s dysfunkciou štítnej žľazy. Posledné dôkazy naznačujú zásadnú úlohu inzulínovej rezistencie pri zdôrazňovaní vzťahu medzi T2DM a dysfunkciou štítnej žľazy. Mnoho predklinických, molekulárnych a klinických štúdií ukázalo nepopierateľnú úlohu dysfunkcie štítnej žľazy ako komorbidnej poruchy T2DM.
Kľúčové slová: diabetes mellitus 2. typu, dysfunkcia štítnej žľazy, inzulínová rezistencia
Úlohu hypertyreózy pri cukrovke skúmali v roku 1927 Coller a Huggins, čo dokazuje súvislosť hypertyreózy a zhoršenia cukrovky. Preukázalo sa, že chirurgické odstránenie segmentov štítnej žľazy má zlepšujúci účinok na obnovenie glukózovej tolerancie u pacientov s diabetom s hypertyroidom [1].
Medzi cukrovkou a dysfunkciou štítnej žľazy existuje hlboká súvislosť [2]. Mnoho štúdií poukázalo na rad interkalátovaných dysfunkcií, biochemických, genetických a hormonálnych komplexov, ktoré odrážajú túto patofyziologickú asociáciu [2,3]. 5'-adenozínmonofosfátom aktivovaná proteínkináza (AMPK) je ústredným cieľom modulácie citlivosti na inzulín a spätnej väzby hormónov štítnej žľazy spojenej s chuťou do jedla a výdajom energie [3]. U cukrovky sa skúmala hypotyreóza (Hashimotova tyroiditída) alebo hyperaktivita štítnej žľazy (najmä Gravesova choroba). Metaanalýza uvádzala 11% výskyt dysfunkcie štítnej žľazy u pacientov s cukrovkou [4]. Autoimunita je považovaná za hlavnú príčinu cukrovky súvisiacej so štítnou žľazou [5-7].
Prediabetes, cukrovka 1. typu, ale aj cukrovka 2. typu, môže vyvolať „nízky stav T3“ charakterizovaný nízkymi hladinami celkového a voľného T3 v krvi, zvýšením reverznej hladiny T3 (rT3), ale koncentráciami T4 v sére. a TSH blízko referenčného rozsahu [8]. Vzťah medzi DTT2 a dysfunkciou štítnej žľazy je oblasťou výskumu, ktorá môže poskytnúť odpovede na rôzne aspekty metabolického syndrómu vrátane aterosklerózy, vysokého krvného tlaku a súvisiacich kardiovaskulárnych porúch.
DZT2 sa vyskytuje v dôsledku nedostatočnej sekrécie inzulínu v dôsledku zhoršenej funkcie ostrovčekových buniek alebo hmoty beta-buniek. Pokračujúca konzumácia vysokokalorických jedál, nezdravých jedál a sedavý životný štýl vyvrcholili v epidémii cukrovky, ktorá podľa odhadov do roku 2020 ovplyvní okolo 300 miliónov ľudí na celom svete [9]. Nedostatok inzulínu vedie k rôznym metabolickým aberáciám v DTT2, od hyperglykémie v dôsledku slabého absorpcie glukózy stimulovanej inzulínom a zhoršenej tvorby glukózy v pečeni, spolu s dyslipidémiou, ktorá zahŕňa narušenú homeostázu mastných kyselín, triglyceridov a lipoproteínov [ 10].
Epidemiológia
Dysfunkcia štítnej žľazy je bežná endokrinná porucha s premenlivou prevalenciou. Wickhamova štúdia ukazuje prevalenciu dysfunkcie štítnej žľazy u dospelých mužov v Anglicku 6,6% [11]. Podľa štúdie prevalencie v Colorade malo 9,5% účastníkov zvýšenie hormónu stimulujúceho štítnu žľazu (TSH), zatiaľ čo 2,2% malo nízky TSH. Podľa Národnej štúdie o zdraví a výžive (štúdia NHANES III) bola hypotyreóza a hypertyreóza hlásená u 4,6% a 1,3% všetkých účastníkov [12]. Prevalencia dysfunkcie štítnej žľazy sa vyvíja s vekom na celom svete a frekvencia prevalencie bola vyššia u žien ako u mužov. Prevalencia subklinickej hypotyreózy je približne 4 až 8,5% a môže byť až 20% u žien starších ako 60 rokov. Prevalencia subklinickej hypertyreózy je údajne približne 2%.
Prevalencia poškodenia štítnej žľazy v diabetickej populácii bola hlásená u 13,4%, s vyššou prevalenciou (31,4%) u žien DZT2 v porovnaní s (6,9%) u mužov s DZT2 [13]. Akbar a kolegovia uvádzajú, že prevalencia dysfunkcie štítnej žľazy u pacientov s DTT2 je 12,3% v Grécku a 16% v Saudskej Arábii [14]. Pacienti s DTT2 boli výrazne náchylnejší na dysfunkciu štítnej žľazy.
Periférne účinky hormónov štítnej žľazy na sekréciu a citlivosť inzulínu
Hormóny štítnej žľazy priamo riadia sekréciu inzulínu. Pri hypotyreóze dochádza k zníženiu glukózou indukovanej sekrécie inzulínu beta bunkami a reakcia beta buniek na glukózu alebo katecholamíny sa zvyšuje pri hypertyreóze v dôsledku zvýšenej hmoty beta buniek. Okrem toho sa klírens inzulínu zvyšuje pri tyreotoxikóze [15,16].
tyreotoxikóza
Zvýšená produkcia glukózy v pečeni je hlavným dôvodom indukcie hyperinzulinémie, indukcie intolerancie glukózy a rozvoja periférnej inzulínovej rezistencie [17]. Tolerancia glukózy pri tyreotoxikóze je daná zvýšenou produkciou glukózy v pečeni spolu s reguláciou glykogenolýzy [2]. Tento jav je zodpovedný za zhoršenie subklinického diabetu a preháňanie hyperglykémie u DTT2. Tyreotoxikóza môže tiež viesť k ketoacidóze v dôsledku zvýšených lipolytických účinkov a zvýšenej oxidácie pečene [18,19].
hypotyreóza
Charakteristickými znakmi hypotyreózy sú znížená absorpcia glukózy z gastrointestinálneho traktu sprevádzaná predĺženou akumuláciou periférnej glukózy, glukoneogenézou, zníženou produkciou glukózy v pečeni a zníženým vylučovaním glukózy [20]. Pri surovej alebo subklinickej hypotyreóze vedie inzulínová rezistencia k sekrécii inzulínu stimulovanej glukózou [2]. Pri subklinickej hypotyreóze môže nízka rýchlosť prenosu glukózy spôsobená narušenou expresiou translokácie génu pre transport glukózy typu 2 (GLUT 2) viesť k inzulínovej rezistencii. Navyše v dôsledku zníženého renálneho klírensu inzulínu pri hypotyreóze sa znížili fyziologické požiadavky na inzulín. Na zmiernenie hypotyreózy je potrebná zvýšená dávka inzulínu, ale terapia odôvodňuje opatrnosť v prípade nedostatočnosti nadobličiek alebo hypofýzy [21].
Vzťah medzi patologickými znakmi vystavenými pri hypertyreóze a DZT2: úloha inzulínovej rezistencie a ďalšie faktory
Patologické znaky DZT2 zahŕňajú zvýšené absorpcie glukózy v čreve, zníženú sekréciu inzulínu a zmenenú hmotnosť β-buniek [22]. Medzi príznaky navyše patrí zvýšená degradácia inzulínu [23], zvýšená sekrécia glukagónu [24], zvýšená tvorba glukózy v pečeni [24], zvýšené katecholamíny a inzulínová rezistencia [25]. Tieto faktory boli skúmané ako neoddeliteľná súčasť hypertyreózy [26]. Preto existuje prienik patologických údajov, ktorý nám poskytuje odpoveď na množstvo fyziologických aberácií, ktoré sú bežné pri hypertyreóze a DZT2. Z vyššie spomenutých symptómov bola inzulínová rezistencia najdôležitejšou stránkou spájajúcou dysfunkciu štítnej žľazy a DZT2. Inzulínová rezistencia je stav, ktorý sa vyskytuje pri hypotyreóze aj hypertyreóze [27]. Charakteristickým znakom DTT2 je inzulínová rezistencia vo svaloch a pečeni. Nerušená homeostáza glukózy a intaktná sekrečná odpoveď na inzulín a nenarušená citlivosť tkaniva na inzulín sú nevyhnutné pre udržanie normálnych hladín glukózy v sére [28-31].
Klírens glukózy je sprostredkovaný kombinovaným účinkom inzulínu a hyperglykémie na moduláciu troch základných javov. Po prvé, znížená produkcia endogénnej (pečeňovej) glukózy. Po druhé, zvýšená absorpcia glukózy (pečeňová a periférna). Po tretie, zvýšená regulácia glukózy periférnymi tkanivami (kostrové svalstvo). Príjem svalovej glukózy je modulovaný glykolýzou a syntézou glykogénu. Hepatálna inzulínová rezistencia je charakterizovaná nadprodukciou glukózy, napriek pokojovej hyperinzulinémii, a zvýšená rýchlosť produkcie glukózy v pečeni bola kľúčovým modulátorom zvýšenej plazmatickej glukózy (FPG) u diabetických pacientov [24]. Pri inzulínovej rezistencii v postabsorbčnom stave je svalová glukóza regulovaná nahor, ale absorpčná účinnosť je znížená. V dôsledku takýchto stavov vedie znížená absorpcia glukózy a zvýšená produkcia glukózy v pečeni k zhoršeniu metabolizmu glukózy.
Termín kvarteto sa používa na označenie základnej patológie inzulínovej rezistencie [24]. Porušenie vylučovania a metabolizmu glukózy v adipocytoch, svaloch a pečeni spolu so zhoršenou sekréciou inzulínu beta bunkami pankreasu sú štyri hlavné systémové poruchy, ktoré majú rozhodnú úlohu v patogenéze DZT2. Je pozoruhodné, že inzulínová rezistencia je dokázaným stavom hypertyreózy aj hypotyreózy. Podľa najnovších poznatkov vedie inzulínová rezistencia tiež k poruchám metabolizmu lipidov [32]. Preto sa zdá, že inzulínová rezistencia je možným spojením medzi DZT2 a dysfunkciou štítnej žľazy.
Inzulínová rezistencia a funkcia β-buniek nepriamo korelujú s TSH, čo možno vysvetliť antagonistickými inzulínovými účinkami hormónov štítnej žľazy a zvýšením TSH. Vyšší sérový TSH zvyčajne zodpovedá mechanizmu negatívnej spätnej väzby nižším hormónom štítnej žľazy. So zvyšovaním TSH sa znižovali hormóny štítnej žľazy a slabli antagonistické účinky na inzulín. Tieto pozorovania ukazujú, že nerovnováha inzulínu úzko súvisí s dysfunkciou štítnej žľazy a že tento jav je sprostredkovaný dysfunkciou β-buniek [33].
Asociácia inzulínovej rezistencie pri frustrovanej hypertyreóze a subklinickej hypertyreóze
Hypertyreóza bola spojená s inzulínovou rezistenciou, ktorá bola spojená so zvýšením obratu glukózy, zvýšením absorpcie glukózy v čreve, zvýšením produkcie glukózy v pečeni, zvýšením hladín voľných mastných kyselín a zvýšením koncentrácie inzulínu nalačno. alebo postprandiálne k hladinám proinzulínu a zvýšenému periférnemu transportu glukózy sprevádzanému využitím glukózy [27,34]. Ukázalo sa, že pacienti s DTT2 a dysfunkciou štítnej žľazy sú náchylnejší na ketózu [35] a ketogenézu [36]. Preukázalo sa, že inzulínová rezistencia súvisí so subklinickou hypotyreózou, ktorá je zase spojená so zhoršenou lipidovou rovnováhou a rizikom metabolického syndrómu [37–39].
Úloha pečeňového tkaniva
Pri hypertyreóze je endogénna produkcia glukózy zvýšená a znižuje citlivosť na inzulín v pečeni u ľudí [40] v dôsledku glykogenézy a glykogenolýzy. Navrhuje sa úloha sympaticky sprostredkovaného pôsobenia hypotalamu v pečeni [41] spolu so zvýšením expresie transportérov GLUT 2 v pečeni, čo v konečnom dôsledku vedie k zvýšeniu hladín voľných mastných kyselín [42,43].
Úloha svalového tkaniva
V hypertyreóze je signifikantné zvýšenie využitia glukózy v kostrovom svalstve [34]. Uvádza sa, že zvýšené využitie glukózy je sprostredkované rýchlosťami oxidácie glukózy stimulovanou inzulínom [44-46]. Za takýchto podmienok bola hlásená znížená glykogenéza po inzulínom stimulovanom neoxidačnom klírense glukózy, ktorá je sprevádzaná presmerovaním intracelulárnej glukózy na glykolýzu a tvorbu laktátu [27]. Transport laktátu z periférie do pečene vedie k zvýšenej produkcii glukózy prostredníctvom Coriho cyklu. Hypertyreóza bola tiež spojená so zvýšenou citlivosťou na inzulín [47]. Zvýšená periférna inzulínová rezistencia bola spojená so zvýšenou expresiou zápalových mediátorov, vrátane adipokínov (IL-6 a TNF-alfa) [16], čo viedlo k inzulínovej rezistencii.
Úloha tukového tkaniva
Haluzik a kolektív zhrnuli, že miera lokálnej lipolýzy v brušnom podkožnom tukovom tkanive bola výsledkom modulácie hladín norepinefrínu (NE) a postreceptorovej adrenergnej signalizácie hormónmi štítnej žľazy [48]. Ďalšie štúdie preukázali, že hormóny štítnej žľazy sú potrebné na mobilizáciu lipidov v tkanive, najmä hnedého tukového tkaniva (TAB), ktoré je palivom na výrobu tepla [49]. Hypotyreóza a nízka hladina hormónov štítnej žľazy sú zodpovedné za zníženú termogenézu v TAB. S14 a lipogenéza sú dôležitými faktormi pre termogenézu sprostredkovanú hormónmi štítnej žľazy [50].