15.4 Podporné opatrenia pri rádioterapii brucha: vedľajšie účinky súvisiace s orgánmi
Prehľad obsahu:
Frekvencia a rizikové faktory
Frekvencia rádiogénnej enteritídy a proktitídy
Akútna rádiogénna enteritída sa vyskytuje až u 80% pacientov, ktorí podstúpili rádioterapiu brušno-pelvínom [Classen J 1998] [Hombrink J 1995] [Kilic D 2000]. Frekvencia závisí od dávky a ožiareného objemu čreva. Radiačná citlivosť črevných rezov klesá od dvanástnika po konečník [Hermann T 1997]. V závislosti od ožarovaného objemu čreva sa frekvencia závažných gastrointestinálnych komplikácií pohybuje medzi 3 - 9% (pri dávkach medzi 50 - 55 Gy). Ak sa týmito dávkami ožarujú väčšie plochy čreva, frekvencia sa zvýši až na 33% [Gunderson LL 2000] [Mak AC 1994] [Sonis ST 2004] [Yamazaki A 2000]. Ešte nižšie dávky v dvanástniku vedú k akútnym reakciám, ako je duodenitída, nevoľnosť, nechutenstvo, strata hmotnosti, poruchy absorpcie a bolesť.
Rizikové faktory špecifické pre pacienta
Zneužívanie nikotínu trojnásobne zvyšuje pravdepodobnosť výskytu neskorých komplikácií [Eifel PJ 2002], cchronicky zápalový Črevné ochorenia pravdepodobnosť mierne zvyšujú až mierne. Arteriálna hypertenzia, Cukrovka, predchádzajúca operácia brucha a chronické preháňadlo môže zvýšiť gastrointestinálnu toxicitu [Cozzarini C 2003] [Song DY 2001].
Rizikové faktory špecifické pre liečbu
Chemoterapia ovplyvňuje najmä akútne a menej neskoré rádiogénne brušné vedľajšie účinky [Bosset JF 1997]. Výskyt ťažkej hnačky (stupeň II/III) sa pri súčasnej chemoterapii (5-FU/Leukovorín) zdvojnásobí zo 17% na 34% [Bosset JF 2004]. Mierne dávky chemoterapie alebo látky s nesynergickými spektrami vedľajších účinkov zriedkavo zvyšujú vedľajšie účinky [Krook JE 1991] [Maduro JH 2003]. Riziko perforácie tenkého čreva v dôsledku rádiogénnej enteritídy sa pravdepodobne zvyšuje pridaním EGFR-TKI (inhibítory tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor), ako je gefitinib [Muraoka T 2011].
Klinické príznaky
Akútna rádiogénna enteritída a proktitída
Hnačka, najbežnejšia akútna rádiogénna komplikácia ožarovania brucha, sa objavuje medzi druhým a štvrtým týždňom ožarovania v závislosti od dávky a môže mať vodnatú, seróznu a slizkú konzistenciu, niekedy sprevádzanú krvácaním. Ďalej môžu byť sprievodné kŕče v bruchu, meteorizmus, nevoľnosť a zvracanie s následným úbytkom hmotnosti, ako aj horúčka so zodpovedajúcim zhoršením celkového stavu.
Po ožiarení konečníka sa pozorujú bolesti konečníka, ťažkosti podobné kŕčom a silné tenezmy. Nutkanie na defekáciu je často zvýšené a je sprevádzané príznakmi nutkania a obmedzenou kontinenciou stolice. Hemoroidy sa často zhoršujú. Aj bez terapeutických opatrení sa pacient zvyčajne zotaví do niekoľkých týždňov [Coia LR 1995]. Na lepšie zaznamenanie proktitídy a jej účinkov na kvalitu života bol vyhodnotený dotazník EORTC (QLQ-PRT21) [Halkett G 2010].
Účinky neskorého žiarenia na črevá a konečník
Dlhodobé účinky sa môžu vyskytnúť s nepretržitým oneskorením mesiace až roky po rádioterapii. Zameriava sa na nepravidelnú stolicu s niekedy bolestivými črevnými kŕčmi a pretrvávajúcou malabsorpciou. Následkami môžu byť opakujúce sa hnačky alebo subileusové stavy s nevoľnosťou a zvracaním. U pacientov s chronickým rádiogénnym poškodením konečníka sa väčšinou vyskytujú slizké a často krvavé hnačky - niekedy dominujú zápchy až do ilea, brušné kŕče, bolesti a zvýšené nutkanie na defekáciu, ako aj porucha kontroly stolice až po fekálnu inkontinenciu. Najzávažnejším dlhodobým účinkom sú fistuly. Abscesy môžu viesť k septickému klinickému obrazu s možnosťou vzniku život ohrozujúceho zápalu pobrušnice [Zimmermann FB 1998].
Patofyziológia
Akútne reakcie
Vysokú citlivosť črevných slizníc na rádioterapiu možno vysvetliť skutočnosťou, že patria do orgánov s vysokou proliferáciou buniek. Patofyziológia ostatných slizníc je porovnateľná s patofyziológiou črevnej sliznice.
Dlhodobé následky
Zmeny v angio-mezenchymálnych tkanivách s obliteráciou arteriol a progresívnymi ischemicko-fibrotickými zmenami v epiteli, submukóze a sére sú hlavnou príčinou dlhodobých rádiogénnych následkov v črevnej oblasti. To teraz môže viesť ku klinickým prejavom, ako sú ulcerácie, fistuly, striktúry a nekrózy [Zimmermann FB 1998].
Diagnóza
Anamnéza je nevyhnutná. Ďalšie informácie poskytujú laboratórne testy.
Rádiogénne indukované zmeny v konečníku sú najspoľahlivejšie diagnostikované endoskopicky. Tu je možné v ožarovanom objeme vidieť začervenanie, telangiektázie alebo ulcerácie. Biopsie ulcerácií alebo striktúr po rádioterapii si vyžadujú prísnu indikáciu, pretože existuje riziko závažného krvácania alebo perforácie [Coia LR 1995] [Zimmermann FB 1998].
profylaxia
Rádiogénna enteritída a proktitída
Určite neexistuje účinná profylaktická liečba rádiogénnou enteritídou a proktitídou. Sulfasalazín (2x 0,5-1 g p.o.) znižuje incidenciu a závažnosť rádiogénnej enteritídy (úroveň dôkazu II, stupeň odporúčania B) [Kilic D 2000] [Steingräber M 2006]. Uplatňovanie Amifostín je sľubný a bol schopný znížiť rádiogénnu proktitidu v nerandomizovaných štúdiách. Od dávky 340 mg/m²/d bola pravdepodobnosť proktitidy pri štandardnej rádioterapii pre rakovinu konečníka minimalizovaná (úroveň EBM III, stupeň odporúčania B) [Athanassiou H 2003] [Ben-Josef E 2002] [Dunst J 2000] [Koukourakis MI 2012] [Kamenné hroby M 2006]. Zo skúseností je skorý Diéty s nízkym obsahom tukov, cukrov a vlákniny, s vysokým obsahom glutamínu, bez lepku a laktózy, prípadne s prídavkom antioxidantov, ako sú napríklad prípravky vitamínu E alebo C [Campos FG 1996] [Felemovicius I 1995] [Savarese DM 2003]. Tiež alkaloid Berberín dokázal v malej štúdii dosiahnuť zníženie výskytu akútnej rádiogénnej enteritídy [Li GH 2010].
Po menšej štúdii (n = 16) sa spočiatku zistil prínos pre profylaktické podanie prostaglandínu (Misoprostol) ukázal [Khan AM 2000], mohol Misoprostol v randomizovaných štúdiách neznížil frekvenciu neskorých vedľajších účinkov v oblasti konečníka a súčasne zvýšil výskyt akútnej proktitidy [Hille A 2005] [Kertesz T 2009]. Užívanie nesteroidných protizápalových liekov (NSAID), ako sú 5-ASA (mesalazín) [Resbeut M 1997] [Sanguineti G 2003] a olsalazín [Martenson JA Jr. 1996] a sukralfát [Kneebone A 2001] [Stellamans K 2002]. je kontraindikovaný, pretože zvyšuje vedľajšie účinky (úroveň dôkazu I, stupeň A). Na profylaxiu sa tiež neodporúča lokálny hydrokortizón (100 mg pena Colifoam) a orgoteín (superoxiddismutáza) [Nielsen OS 1987]. Účinok Chlórpromazín zostáva nejasný [Huilgol NG 1996].
Liečba rádiogénnej enteritídy
Skoré vedľajšie účinky
Terapia rádiogénnych hnačiek je zameraná na príznaky a závisí od klinického prejavu. 90% prípadov možno úspešne liečiť loperamidom [Geginat G 1978] [Yeoh EK 1993] (EBM úroveň II). Ďalej je možné uskutočňovať terapiu opiátovými derivátmi (Tinct. Opii) [Coia LR 1995]. Liečba oktreotidom je drahá [Yavuz MN 2002]. Účinné je aj uhlie, cholestyramín alebo smektit (hladina EBM II) [Hombrink J 2000]. Sprievodné kŕče v bruchu sa liečia symptomaticky antispazmodikami a anticholinergikami. Diétne jedlo (zníženie obsahu vlákniny a tukov) má pozitívny vplyv na hnačky. Musí sa zabezpečiť dostatočná podpora tekutín a elektrolytov.
V prípade zlyhania sa môže použiť liek znižujúci hladinu lipidov, cholestyramín, ale môžu sa vyskytnúť vedľajšie účinky, ako je zvýšená steatorea, nauzea a zhoršenie absorpcie iných liekov (hladina EBM II) [Chary S 1984].
Ďalšou možnosťou je sukralfát, ale údaje si navzájom odporujú, takže z nich nemožno odvodiť jednoznačné odporúčanie [Belka C 1997] [Henriksson R 1992] [Martenson JA 2000]. V jednotlivých štúdiách Lactobacillus rhamnosus (Antibiofil) možno určiť pozitívny účinok [Urbancsek H 2001]. Na základe experimentálnych štúdií sú terapie vitamínovými prípravkami [Beyzadeoglu M 1997] [Levitsky J 2003], selénom, vitamínom E [Mutlu-Turkoglu U 2000], interferónom v kombinácii s kyselinou retinovou [Nguyen NP 2002], diétami bohatými na glutamín a arginín [ Ersin S 2000] [Gurbuz AT 1998], Tirilazadmesylat [Felemovicius I 1998], klopidogrel [Wang J 2002], sú uvedené rastové faktory a cytokíny ako TGF-beta, IL-11 a KGF [Booth D 2001] [Dörr W 2003]. Možné sú chirurgické zákroky (reperitonealizácia panvového dna po brušno-perineálnej resekcii, retroverzia maternice) [Smedh K 1997].
Neskoré vedľajšie účinky
Chronické symptomatické stenózy je možné rozšíriť a doplniť stentom, pokiaľ sa dajú dosiahnuť endoskopicky. Liečba hyperbarickým kyslíkom (HBO) môže zlepšiť príznaky asi v 50% prípadov [Gouello JP 1999] [Neurath MF 1996]. Mali by sa chirurgicky opraviť stenózy vyššieho stupňa, ileus, fistuly alebo silné krvácanie. Optimálnym postupom je úplná resekcia postihnutého úseku alebo laserová koagulácia [Nakashima H 1996].
Liečba rádiogénnej proktitidy
Skoré vedľajšie účinky
Liečba prebieha ako pri rádiogénnej enteritíde plus voliteľná analgézia pri lokálnej bolesti a regulácii stolice. Ako miestne opatrenie spočiatku lokálne steroidy k dispozícii (pena Colifoam, 3-krát denne) [Takemoto S 2012]. Pri ďalšej liečbe je liekom prvej voľby topický butyrát sodný (80 mmol/l; 80 ml supp./24 h) (hladina EBM II) [Hille A 2008] [Vernia P 2000], ako aj klystíry počas 4 týždňov s ďalšími krátkymi reťazcami. Mastné kyseliny (hladina EBM III) [al-Sabbagh R 1996]. Miestna terapia Botox-A sa javí ako sľubná a skúma sa v štúdii fázy III [Vuong T 2011].
Údaje o často odporúčanej liečbe nesteroidnými protizápalovými liekmi sú zriedkavé. Sulfasalazín (azulfidín, perorálny a topický) môže redukovať proktitídu, ale pridanie mezalazínu (5-ASA) alebo betametazónových klystírov klinické príznaky nezlepšuje [Jacobs H 1971] [Rauch K 1972]. Sukralfát nezlepšuje akútnu rádiogénnu proktitidu [Hovdenak N 2005].
Neskoré vedľajšie účinky
Liečba je symptomatická. Najskôr by mala byť vždy poskytnutá adekvátna liečba bolesti. Stolica by mala byť regulovaná tak, aby konzistencia bola mäkká, ale nie príliš mäkká (individuálna a diferencovaná). Štandardný postup pre chronickú rádiogénnu proktitídu ešte neexistuje [Denton AS 2002].
Najskôr by sa mali použiť lokálne steroidy (pena Colifoam 3x denne). Zdá sa, že rektálna aplikácia hydrokortizónu je lepšia ako liečba betametazónom. Ďalšou možnosťou je kombinácia topického a perorálneho mesalazínu (2 500 mg/d), čo by tiež mohlo znížiť frekvenciu hemoragickej proktitidy [Seo EH 2011]. V ďalšom priebehu liečby chronického hemoragického krvácania (hladina EBM II) možno odporučiť lokálne použitie sukralfátu (2 x 2 g v 20 ml vody) a nesteroidných protizápalových liekov (kyselina salicylová, ASA, mesalazín) [Kochhar R 1999].
A hyperbarická kyslíková terapia (HBO) je potrebné vyskúšať, môže zastaviť krvácanie v 32-50% prípadov (úroveň EBM II) [Bennett MH 2012] [Clarke RE 2008] [Oliai C 2012].
Pri liečbe sa môže vyskytnúť mierne až stredne závažné krvácanie Nd: YAG laserová terapia [Barbatzas C 1996], Zrážanie argónovým lúčom [Swan MP 2010] [Venkatesh KS 2002], kryoablácia [Hou JK 2011], vysokofrekvenčná ablácia (RFA) [Nikfarjam M 2010], 4% roztok formalínu [Chattopadhyay G 2012] a Dusičnan strieborný 10% [Biswal BM 1995] (EBM úroveň III). Miestne obvodové použitie však môže viesť k striktným opatreniam, a preto nie je bez rizika. Sú zriedkavé Transfúzie alebo substitúcia železa nevyhnutné. Aj tu chirurgický zákrok zastupovať.
klasifikácia
Tabuľka 15.4.2: Klasifikácia akútnych vedľajších účinkov podľa bežných kritérií toxicity pre nežiaduce účinky (CTCAE) pre gastrointestinálny trakt (verzia 4.0) (2010) - (stupeň 1-5 *)