26 Chronická myeloidná leukémia (CML) Aktualizácia

úvod

Chronická myeloidná leukémia (CML) sa v hematológii považuje za modelové ochorenie, pretože ju prvýkrát popísali Virchow a Bennett v roku 1845 (1, 2). Ako kardiostimulátor v diagnostike a liečbe malígnych chorôb CML odvtedy pripravila cestu pre pochopenie a možné liečenie hematoblastóz a malígnych proliferatívnych chorôb.

aktualizácia

Obrovský nárast vedomostí za posledné desaťročie priniesol výhody pre pacientov trpiacich CML, ktoré sa predtým nepovažovali za možné. Inhibícia patogeneticky zodpovednej kinázy pomocou „malých molekúl“ špecifických pre enzým je prototypom terapie s pôsobivou klinickou účinnosťou. Údaje zo štúdie IRIS (International Randomized Interferon vs. STI 571) (3) o predchádzajúcom štandardnom interferóne-α oproti imatinibu ako inhibítorom kinázy rozptýlili počiatočný skepticizmus. V súčasnosti platia kľúčové terapeutické otázky optimalizácie terapie, najmä pokiaľ ide o nežiaduce účinky a zhodu, ako aj o udržanie terapeutického úspechu a v konečnom dôsledku o preklad úspechu imatinibu pre ďalšie leukemické choroby a neoplazmy.

poliklinika

CML predstavuje asi 15% všetkých novodiagnostikovaných leukémií, incidencia je 2/100 000, ale zvyšuje sa s vekom, takže väčšina pacientov má v čase stanovenia diagnózy vek nad 60 rokov. Muži sú postihnutí asi 1,5-krát častejšie ako ženy.

Diagnóza sa diagnostikuje väčšinou náhodne, najčastejšie na základe leukocytózy, splenomegálie, trombocytózy alebo klinických príznakov kompromitovanej erytropoézy s následnou anémiou. V zriedkavých prípadoch sa pozoruje úbytok hmotnosti, trombocytopénia alebo horúčka.

Bežne, cytogeneticky, sa translokácia t (9; 22) (q34; q11) zvyčajne nachádza u 90% pacientov v typickej, niekedy zložitejšej forme, t. J. Viac ako chromozómy 9 a 22. Pomocou rozšírených metód, napríklad fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) alebo PCR, je možné detegovať ďalšie takzvané maskované BCR-ABL translokácie, iba 7% všetkých prípadov CML nakoniec zostáva negatívnych na chromozóm Philadelphia.
Existujú pacientovo špecifické varianty génových produktov BCR-ABL. Líšia sa polohou miest fúzie a ich výsledných produktov fúzie (napr. B2a2-BCR-ABL alebo Iab3-ABL-BCR). Skratky označujú umiestnenie fúzneho bodu medzi dvoma ovplyvnenými génmi. Aj keď funkcia ABL kinázy ešte nie je jednoznačne objasnená, možno povedať, že neregulovaná aktivita kinázy v hematologickej kmeňovej bunke môže vyvolať akútnu lymfoblastickú aj chronickú myeloidnú leukémiu. Ďalšie cytogenetické zmeny sú však zodpovedné za progresiu a dynamiku príslušného ochorenia (aneuploidia, amplifikácia génov, napr. C-myc alebo mutácie, napr. Ras, p53).

Do klinického zavedenia imatinibu (Glivec®) bolo možné CML definitívne vyliečiť iba alogénnym transplantátom kmeňových buniek; cytogénne remisie sa pozorovali aj u menšiny, necelých 10% pacientov liečených interferónom.

Počiatočná diagnóza

Z hľadiska diferenciálnej diagnostiky musí byť CML odlíšená od iných chronických myeloproliferatívnych chorôb. Leukocytózy (10-20 G/L) bez klinického vysvetlenia, napr. Infekcia, steroidy, paraneoplastika, by sa mali vykonať biopsiou kostnej drene (CM). Počty bielych krviniek v kombinácii so zvýšením krvných doštičiek s normálnym Hb sú podozrivé z prítomnosti CML. V prípade CML je morfologicky nenápadný posun doľava zrejmý zo zníženia ALP (alkalická leukocytová fosfatáza). Ďalej existujú poruchy dozrievania krvných doštičiek v zmysle anizotrombocytózy a makrocytózy krvných doštičiek, niekedy s krvácavými komplikáciami. Erytrocyty sú spočiatku morfologicky normálne, potom sa objaví anizocytóza a poikilocytóza. Bazofília, ak je prítomná, podporuje diagnózu, ale zároveň predstavuje prognosticky nepriaznivý znak.

Údaje, ktoré sa majú zhromaždiť v čase diagnózy, sú:

  1. Anamnéza: príznaky, predchádzajúce choroby, lieky, výkonnosť (Karnofsky/WHO), nikotín
  2. Sociálna anamnéza: maturita, rodinný stav, stav zamestnania (tieto údaje sú prognostické!)
  3. Klinika: veľkosť, váha, veľkosť sleziny/pečene klinicky alebo sonograficky, srdcová, pečeňová, renálna insuficiencia, extramedulárne prejavy.
  4. Laboratórium: krvný obraz s diferenciáciou, retikulocyty, normoblasty, kreatinín, močovina, LDH, GOT, GPT, gGT, bilirubín, celkový obsah bielkovín, Quick/INR, TSH
    KM histológia a cytológia: biopsia, Giemsa, farbenie vláknami, farbenie železom
    Cytogenetika: Philadelphia chromozóm +?, Ďalšie aberácie, Del 9q +?, Ak PCR negatívna FISH
  5. Molekulárna diagnostika: periférna krv, otázka je BCR-ABL pozitívna alebo existujú atypické prepisy.
  6. Typizácia HLA: Pre potenciálnych kandidátov na transplantáciu, možno súrodencov, štandardná diagnostika prípravy transplantátu v strede
  7. Stanovenie fázy choroby: Percento bazofilov a eozinofilov v periférnej krvi viac ako 20% predstavuje začiatok akceleračnej fázy. Ak výbuchy presahujú 30% PMN v periférnej krvi, došlo k výbuchovej kríze.

EBMT-skóre [riziko spojené s transplantáciou pre CML-Pat. Gratwohl a kol. (4)] a rozhodujúce je Hasfordovo skóre (5). Posledne uvedené sa určuje na základe vyššie zhromaždených parametrov a dá sa určiť pomocou programu dostupného na internete (www.pharmacoepi.de).

terapia

Terapeutické očakávania

Imatinib bol veľmi úspešný v liečbe CML. V porovnaní s najlepšou predchádzajúcou liečbou pozostávajúcou z interferónu-α a nízkych dávok Ara-C sa očakávaná dĺžka života v celkovom súbore „vopred“ liečených pacientov s imatinibom zvýšila o 6,23 rokov alebo dvakrát toľko (10). Je to však iba polovica strednej dĺžky života kolektívu vhodného pre vek, 15,3 oproti 31 rokom. Stále existuje priestor na optimalizáciu a potrebu, ktorá zdôrazňuje užitočnosť aktívneho náboru pacientov v prebiehajúcich štúdiách.

Tabuľka 1: Prehľad momentálne aktívnych, dôležitých štúdií CML (zväčšiť obrázok: kliknite na obrázok)


Tabuľka 2: Súčasné ramená štúdie CML IV (zväčšiť obrázok: kliknúť na obrázok)

· Ramená imatinib po IFN-α a imatinib + AraC boli uzavreté
· Prebiehajúce štúdie nájdete tiež na www.kompetenznetz-leukaemie.de

Rameno C je založené na pozorovaniach v MD Anderson Center v Houstone, že pri tejto dávke (v porovnaní s imatinibom 400 mg/deň) došlo u významne viac pacientov (90% oproti 60%) a rýchlejšie k úplnej cytogenetickej remisii (11). Cena zvýšenia dávky bola zvýšená myelotoxicita, ktorá si vyžiadala zníženie dávky a niekedy použitie rastových faktorov. Dve tretiny pacientov bolo možné aj po roku liečiť zvýšenou dávkou, polovica ďalších pacientov stále dostávala 600 mg imatinibu/deň.


Monitorovanie počas liečby imatinibom: Na sledovanie úspešnosti liečby sa používajú cytogenetické a molekulárno-biologické metódy. To definuje odpoveď pacienta. Okrem metafázy FISH (kostná dreň) sa transkripty BCR/ABL v periférnej krvi kvantifikujú pomocou PCR. Na začiatku liečby je nádorová bunková záťaž zvyčajne viac ako 1012 buniek. Ak dôjde k úplnej molekulárnej remisii, CML-typické transkripty už nie je možné detegovať. Toto dosahuje iba asi 5% pacientov. Tu je jeden zo zostávajúcich nádorových buniek od Dr. med. Frank Stenner, klinika a poliklinika pre onkológiu, Fakultná nemocnica v Zürichu