2-adrenoreceptor - chemická škola
β2 adrenoreceptor
The β2 adrenoreceptor, často tiež β2 adrenergný receptor nazývaný, je permanentný proteín bunkovej membrány z beta-adrenoreceptorov patriacich do rodiny receptorov spojených s G-proteínom. Spolu s vizuálnym pigmentom rodopsínom je to najlepšie študovaný proteín v tejto rodine. Β2 adrenoreceptor je aktivovaný hormónom adrenalín a je okrem iného zodpovedný za jeho relaxáciu hladkého svalstva, uvoľňovanie glukózy a svalové anabolické účinky.
Výskyt
Β2 adrenoreceptor je možné detegovať u mnohých zástupcov podskupiny stavovcov a vyskytuje sa všadeprítomne u zástupcov triedy cicavcov. Vývojový vývoj β2-adrenoreceptorov a štiepenie na iné β-adrenoreceptory prostredníctvom duplikácie génov je možné extrapolovať na neskoré neoproterozoické alebo rané paleozoické látky. [1]
Β2-adrenoreceptor je rozšírený v ľudskom organizme a nachádza sa najmä na bunkových membránach buniek hladkého svalstva, nervových buniek a tukových buniek. Okrem dominantného β1-adrenoreceptora sa nachádza vo veľkom množstve aj v srdci. [2]
biochémia
genetika
Β2-adrenoreceptor je aktivovaný bez intrónov ADRB2-Gén kódovaný. [3] Ľudský gén ADRB2 je lokalizovaný na chromozóme 5 v génovom lokusu 5q31-q32. Polymorfizmy a bodové mutácie génu súvisia okrem iného s astmou [4], obezitou [5] a kardiovaskulárnymi chorobami. [6]
štruktúra
Β2 adrenoceptor je jedným z mála receptorov spojených s G-proteínom, ktorého štruktúra bola objasnená pomocou röntgenovej kryštalografie. Pre neho sú k dispozícii štrukturálne údaje pre aktívny aj neaktívny stav, ktoré po stabilizácii fúziou s relatívne ľahko kryštalizovateľným lyzozýmom fága T4 (T4 lyzozým) [7] alebo komplexáciou pomocou fragmentov protilátok Fab [8] ] alebo protilátky s jednou doménou [9]. Ako charakteristický motív nesie β2 adrenoceptor, rovnako ako všetky ostatné známe receptory spojené s G proteínom, sedem a-helixov rozprestierajúcich sa po bunkovej membráne. Rovnako ako v prípade rodopsínu, ôsma α-závitnica sa pripája k intracelulárnemu koncu transmembránovej závitnice 7. Okrem toho má β2 adrenoceptor ďalší a-helikálny štruktúrny motív, ktorý je umiestnený extracelulárne medzi transmembránovými helixmi 4 a 5. Väzbové miesto pre ligand, na ktoré sa viaže telu vlastný ligand, adrenalín a množstvo liekov, je na vonkajšej strane transmembránových helixov. Na druhej strane slučky vo vnútri bunky nesú väzbové miesta pre efektorové proteíny zapojené do prenosu signálu, najmä G proteíny.
Aktivácia receptora
Β2 adrenoreceptor sa aktivuje naviazaním vlastného ligandu, adrenalínu. V menšej miere, to znamená s približne 30-krát nižšou afinitou, sa norepinefrín, ktorý funguje hlavne ako neurotransmiter, tiež viaže a aktivuje tento receptor. Väzba týchto ligandov stabilizuje aktívny stav receptora. V tomto stave je receptor schopný aktivovať intracelulárne viazané G proteíny a tým spustiť kaskádu signálnej transdukcie. G proteíny sa výhodne aktivujú prostredníctvom p2 adrenoreceptora, ktorý naopak aktivuje adenylylcyklázy a zvyšuje hladinu intracelulárneho cAMP. Ale G proteíny rodiny Gi/o sa môžu tiež spojiť s týmto receptorom. Ďalšími interakčnými partnermi β2-adrenoreceptora sú napríklad β-arestín a kinázy spojené s receptorom G.
funkcia
Β2 adrenoreceptor je zodpovedný hlavne za relaxáciu hladkého svalstva prostredníctvom adrenalínu. Aktivácia β2 adrenoreceptora vedie napríklad k relaxácii priedušiek, maternice a čriev. V krvných cievach je β2-adrenoreceptor dominantným β-adrenoreceptorom. Aj tu je zodpovedný hlavne za relaxačnú aktívnu zložku adrenalínu, a teda za antagonistu α1-adrenoreceptorov. Na vazorelaxácii sa podieľajú nielen β2-adrenoceptory hladkého svalstva krvných ciev, ale aj endotelové bunky, ktoré uvoľňujú oxid dusnatý. [10]
V tukových bunkách sú β2-adrenoreceptory a β3-adrenoreceptory zapojené do adrenalínovej mobilizácie a odbúravania tukových zásob (lipolýza). [11]
farmakológia
Β2-adrenoreceptor je jednou z farmakologicky najdôležitejších cieľových štruktúr pre vývoj liečiva. Okrem telu vlastných ligandov adrenalínu a noradrenalínu sa terapeuticky používajú najmä syntetické agonisty. Používajú sa napríklad Clenbuterol, Fenoterol, Reproterol, Salbutamol, Salmeterol a Terbutaline na liečbu bronchiálnej astmy a iných respiračných chorôb. V pôrodníctve sa ako tokolytiká používajú agonisty β2-adrenoceptora, ako je fenoterol. Lipolytické a svalové anabolické účinky agonistov β2 adrenoceptora sa nezákonne využívajú pri chove zvierat a dopingu v závodných športoch.
Na rozdiel od agonistov nemajú selektívne antagonisty P2 adrenoreceptora žiadny terapeutický význam. Neselektívne betablokátory, ktoré blokujú β1 aj β2 adrenoreceptory, ako je propranolol, sa používajú pri liečbe vysokého krvného tlaku, srdcového zlyhania a ochorenia koronárnych artérií.