Adiponektín, fyziologické účinky a patologické dôsledky
Spomedzi adipokínov je adiponektín hlavnou molekulou s protizápalovým účinkom, väčšina adipokínov má protizápalový účinok. Adipokíny, molekuly vylučované tukovým tkanivom, majú dôležité neuroendokrinné dôsledky a podieľajú sa na regulácii medziproduktu, energie a zápalu. Aj keď sa vylučuje v tukovom tkanive, je sérová koncentrácia adiponektínu nepriamo úmerná adipozite. Hypoadiponektinémia sa nachádza v patogenéze viacerých metabolických a kardiovaskulárnych chorôb, dokonca aj zhubných nádorov. Udržiavanie normálnych hladín v sére sa tak stáva dôležitým pre ich prevenciu.
obsah
Tukové tkanivo, miesto syntézy adipokínov
V posledných rokoch sa tukové tkanivo začalo považovať za endokrinný orgán s vysokou aktivitou, ktorý je miestom syntézy adipokínov, molekúl podieľajúcich sa na regulácii metabolizmu a energetickej homeostázy. Fungujú podobne ako klasické hormóny, pôsobia na niekoľko systémov a orgánov, ako je mozog, pečeň alebo imunitný systém, sú zapojené do regulácie stravovacieho správania a energetickej rovnováhy, ale tiež do zápalových procesov [1-6].
Na rozdiel od väčšiny adipokínov je sérová koncentrácia adiponektínu nepriamo úmerná adipozite. Spočiatku bol pôvodne opísaný ako peptid, ktorého plazmatická koncentrácia sa pri obezite líši. Následne, po pozorovaní jeho účinkov regulácie expresie endoteliálnych adhéznych molekúl, sa potvrdil jeho antiaterosklerotický potenciál. Okrem toho bol tiež stanovený jeho príspevok k udržiavaniu citlivosti na inzulín a energetickej homeostázy [3,4].
Adiponektín, sekrécia a regulácia
Adiponektín je peptid s 244 aminokyselinami, ktorý sa syntetizuje hlavne na úrovni adipocytov, ale v malom množstve sa môže vylučovať inými tkanivami, ako sú pečeň, myokard, kostrový sval, hrubé črevo, placenta, slinné žľazy alebo hypofýza. Syntéza ďalších tkanív prispieva v malej miere k jeho sérovým hladinám, čo spôsobuje najmä autokrinné alebo parakrinné účinky. Adiponektín vykonáva svoje funkcie aktiváciou svojich špecifických receptorov, ktoré sú exprimované vo veľkom počte tkanív [2,3,6,7].
Jeho syntéza prebieha v zrelých adipocytoch v subkutánnom, viscerálnom alebo perivaskulárnom bielom tukovom tkanive. Normálne hladiny v sére sú medzi 2 a 30 μg/ml, na ktoré majú vplyv genetické faktory aj faktory životného štýlu (strava, fyzická aktivita). Sérová koncentrácia sa mierne mení počas 24 hodín, je vyššia ráno a minimálna v noci a je približne o 40% vyššia u žien ako u mužov, pretože testosterón spôsobuje pokles sérového adiponektínu, zatiaľ čo sa podáva estrogén alebo ovariektómia to neovplyvňuje. Sérové hladiny tiež znižujú prolaktín a glukokortikoidy [2,3,6-8].
Adiponektín sa s jedlom nemení
Všeobecne hladiny niekoľkých hormónov podieľajúcich sa na energetickej homeostáze prechádzajú významnými zmenami postprandiálnych hladín v sére, ale adiponektín sa nemení vo vzťahu k príjmu potravy. Jedinci sledovaní po dobu 22 hodín, kŕmení trikrát počas tohto intervalu, nevykazovali kolísanie hladiny adiponektínu v krvi. Nepozorovali sa ani významné zmeny u jedincov s inzulínovou rezistenciou [4].
Bola stanovená priama súvislosť medzi sérovou koncentráciou adiponektínu a podkožného tukového tkaniva a inverznou s viscerálnou. Aj keď viscerálny tuk je zodpovedný za vylučovanie väčšiny cirkulujúceho adiponektínu, sérové hladiny u obéznych ľudí klesajú, pretože v hypertrofovaných adipocytoch plných mastných kyselín existuje inhibícia jeho syntézy. Pokles viscerálnych depozitov adipocytov u obéznych jedincov môže teda viesť k zvýšeniu adiponektinémie, zatiaľ čo znížená podkožná adipozita u ľudí s normálnou hmotnosťou môže viesť k jej zníženiu [3,4]. Aj keď tuk v strave a nadmerná adipozita súvisia s hypoadiponektinémiou, zdá sa, že energetická látková premena má značný vplyv na sérovú koncentráciu tohto adipokínu [4].
Patofyziologické dôsledky adiponektínu
Hormóny adipocytov ovplyvňujú niekoľko metabolických procesov vrátane pôsobenia inzulínu, angiogenézy, vaskulárnej remodelácie alebo regulácie energetickej rovnováhy [4,6]. Adiponektín účinkuje parakrinným a autokrinným spôsobom na tukové a endokrinné tkanivo v iných tkanivách [3,5].
Na svalovej a pečeňovej úrovni stimuluje katabolizmus mastných kyselín, znižuje hepatálnu glukoneogenézu a zvyšuje citlivosť na inzulín a implicitne aj absorpciu glukózy [2,3,5,7]. Na endoteliálnej úrovni má ochranný účinok proti apoptóze vyvolanej reaktívnymi formami kyslíka. Inhibuje tiež syntézu endotelových adhéznych molekúl, množenie buniek hladkého svalstva, diferenciáciu monocytov na makrofágy a tvorbu penových buniek. Adiponektín má protizápalové a antiaterogénne účinky vďaka svojej schopnosti stimulovať produkciu oxidu dusnatého [2,3,7,9].
V tukovom tkanive stimuluje adiponektín diferenciáciu adipocytov, zvyšuje akumuláciu lipidov a transport glukózy pôsobením inzulínu. Okrem toho inhibuje syntézu interleukínov 6 a 8 a uvoľňovanie prozápalových faktorov makrofágmi a monocytmi na úrovni adipocytov [2,3]. Adiponektín sa podieľa na regulácii proliferácie β buniek pankreasu, čo naznačuje priamu reguláciu sekrécie inzulínu [2]. Má tiež antiapoptotické účinky, najmä v pankreatických myocytoch a β-bunkách [3].
Udržiavanie energetickej homeostázy
Energetická rovnováha ovplyvňuje hmotnosť bieleho tukového tkaniva, ktorá reguluje syntézu a vylučovanie hormónov adipocytov. Okrem leptínu je adiponektín jedným z hormónov adipocytov, ktoré sa podieľajú na regulácii energetickej rovnováhy. Zapojenie adiponektínu do regulácie energetického metabolizmu sa spočiatku pripisovalo zlepšenej citlivosti na inzulín. Následne sa našli dôkazy podporujúce priame zapojenie tohto adipokínu do udržiavania energetickej homeostázy [4].
Vzhľadom na prerušované kŕmenie a kolísanie dostupnosti potravy má ľudské telo komplexný hormonálny systém, ktorý zaisťuje rovnováhu medzi príjmom potravy, nadmerným skladovaním a rýchlosťou metabolizmu. Niektoré z týchto hormónov sú teda „hormóny hladu“, stimulujú príjem potravy a znižujú rýchlosť metabolizmu. Naproti tomu „hormóny sýtosti“ zvyšujú rýchlosť metabolizmu a znižujú príjem potravy, čím zabraňujú prehnanému zvýšeniu nánosov adipocytov [4].
Adiponektín, hormón hladu
Adiponektín patrí do tejto prvej kategórie, jeho úloha „hormónu hladu“ bola potvrdená v štúdiách na zvieratách s tým, že sérové hladiny sa znižujú počas hladovania a zvyšujú sa pri doplňovaní paliva. V kostrovom svalstve stimuluje energetický metabolizmus, aj keď sa nestanovilo, do akej miery ide o autokrinný účinok, pretože adiponektín sa syntetizuje v malom množstve aj na tejto úrovni. V adipocyte okrem zlepšenia inzulínovej odpovede spôsobuje aj zníženie rýchlosti lipolýzy. Okrem pôsobenia na periférnej úrovni sa zdá, že adiponektín pôsobí priamo na centrálnej úrovni a reguluje stravovacie správanie a spotrebu energie [2,4].
Hypoadiponektinémia u moderných metabolických chorôb
Obezita má stúpajúcu prevalenciu v populácii, ktorá je charakterizovaná zvýšeným počtom hypertrofovaných adipocytov. Pri obezite dochádza k poruchám adipocytov v dôsledku infiltrácie buniek zapojených do zápalových procesov na tejto úrovni, najmä aktivovaných makrofágov. Ďalej je zmenená stimulácia diferenciácie preadipocytov na zrelé adipocyty riadená adiponektínom [4,6,7]. Sérové hladiny adiponektínu sú znížené u obéznych osôb na rozdiel od tých s normálnou hmotnosťou a tiež u osôb s inzulínovou rezistenciou, hypertenziou alebo dyslipidémiou [3,5–7,9].
Porucha normálneho pomeru pro- a protizápalových adipokínov hrá dôležitú úlohu vo vývoji inzulínovej rezistencie u obéznych ľudí [1,3]. Zníženie plazmatickej hladiny adiponektínu pozorované u pacientov s cukrovkou 2. typu, metabolickým syndrómom alebo koronárnym syndrómom hrá dôležitú úlohu pri vzniku inzulínovej rezistencie [3,5,9].
Významný pokles sérového adiponektínu sa pozoroval aj u prediabetikov pred vznikom inzulínovej rezistencie. Hypoadiponektinémia sa teda považuje za základ pre rozvoj inzulínovej rezistencie u diabetikov a obéznych [4]. U pacientov s metabolickým syndrómom, podobne ako u diabetikov a obéznych, klesajú hladiny adiponektínu v sére a hladiny prozápalových adipokínov, čo predstavuje zhoršujúci sa faktor kardiovaskulárneho rizika [3,6,7,10].
Viscerálne tukové tkanivo má mimoriadny význam vzhľadom na jeho účasť na vylučovaní pro- a protizápalových adipokínov [7]. Jeho prehnaný vývoj u týchto pacientov narúša ich syntézu a fyziologickú sekréciu a vyvoláva znížený stav chronického zápalu, ktorý predisponuje k nástupu a/alebo progresii metabolických chorôb spojených s obezitou, ako je inzulínová rezistencia, dyslipidémia alebo kardiovaskulárne ochorenia [3, 6,7,10].
Nedávno sa preukázal vplyv kalorického príjmu na syntézu adiponektínu. Kalorické obmedzenie spôsobuje u obéznych ľudí zvýšenie hladín adiponektínu v sére. 10-20% zníženie telesnej hmotnosti vyvolalo významné zvýšenie adiponektinémie. Zároveň sa u týchto jedincov významne zvýšila citlivosť na inzulín. Ale iné štúdie, v ktorých bol pokles hmotnosti nižší, okolo 7-12%, nezaznamenali významný rozdiel. U žien s normálnou telesnou hmotnosťou tiež kalorické obmedzenie nezvýšilo hladinu adiponektínu v sére [4].
Vplyv na kardiovaskulárne riziko
Na rozdiel od iných adipokínov má adipoektín ochrannú úlohu v kardiovaskulárnom systéme, pretože zvyšuje citlivosť na inzulín a má pozitívny vplyv na metabolizmus uhľohydrátov a lipidov [2,3].
Zníženie sérového adiponektínu u obezity je spojené so zvýšeným kardiovaskulárnym rizikom a dysfunkciou periférnych artérií a dospelí s hypertenziou majú nižšiu adiponektinémiu ako normotenzní. Tiež sérové hladiny nepriamo korelujú s rizikom infarktu myokardu, adiponektín má ochranné, antiapoptotické účinky na kardiomyocyty [3,6,8].
Má antiaterogénne a protizápalové účinky, hypoadiponektenémia sa podieľa na patogenéze kardiovaskulárnych chorôb, hypertenzie a hypertrofie komôr. Vysoké hodnoty adiponektínu v sére navyše poskytujú dobrú prognózu vývoja kardiovaskulárnych chorôb [7].
Ochranná úloha pri ateroskleróze
Ochranná úloha adiponektínu pri ateroskleróze spočíva v sprostredkovaní interakcie medzi bunkami zapojenými do tohto procesu (endotelové bunky, leukocyty, krvné doštičky) a ochrane vaskulárneho endotelu pred poškodením. Na endoteliálnej úrovni inhibuje produkciu cytokínov, znižuje ich schopnosť byť aktivovaný zápalovými stimulmi a aktiváciou ich špecifických receptorov v makrofágoch a monocytoch znižuje akumuláciu zápalových buniek v mieste poškodenia ciev. Tiež stimuluje syntézu oxidu dusnatého a zvyšuje stabilitu aterómového plaku. Navyše jeho sérová koncentrácia pozitívne koreluje s arteriálnou vazodilatačnou kapacitou po podaní nitroglycerínu [2,3].
Tiež bol opísaný jeho antioxidačný účinok, pretože adiponektín inhibuje endoteliálny rastový faktor, ktorý sa podieľa na tvorbe reaktívnych foriem kyslíka a zvyšovaní endotelového oxidačného stresu [3].
Štúdie na zvieratách preukázali zlepšenie endotelovej dysfunkcie a zníženie aterosklerotického rizika vyvolaného obezitou so zvyšujúcou sa adiponektinémiou. Liečba adiponektínom viedla k výraznému zníženiu ateromového plaku v aorte spolu s poklesom adhéznych molekúl endotelu, čo potvrdilo jeho kardiovaskulárnu ochrannú úlohu [6].
Účasť adiponektínu na karcinogenéze
Schopnosť adiponektínu zvyšovať citlivosť na inzulín spolu s jeho antiproliferatívnymi účinkami naznačila potenciál tohto adipokínu stať sa užitočným markerom v prognóze a diagnostike novotvarov [2].
Pozorovanie negatívnej korelácie medzi adiponektinémiou a rizikom vzniku novotvarov viedlo k myšlienke možných účinkov adiponektínu na zhubné nádory. Zistilo sa teda, že niekoľko typov línií nádorových buniek exprimuje receptory adiponektínu, vrátane prostaty, pľúc, hrubého čreva, pečene, prsníka alebo žalúdka. Okrem toho sa v experimentoch s bunkovými kultúrami ukázalo, že obmedzuje proliferáciu a indukuje apoptózu rakovinových buniek [2,9]. Adiponektín je užitočným markerom na hodnotenie rizika vzniku novotvarov u obéznych pacientov. Okrem toho je to molekula, ktorá vytvára spojenie medzi tukovým tkanivom a karcinogenézou [2].
Liečba hypoadiponektinémiou
Jeho protizápalové, antiaterogénne účinky a účinky zvyšujúce inzulín viedli k tomu, že adiponektín sa považoval za molekulu s terapeutickým potenciálom [2,3]. Terapeutické stratégie by mohli byť zamerané na stimuláciu syntézy adiponektínu alebo na vývoj jeho agonistov receptorov [3].
Aj keď sa ukázalo, že exogénne podávanie adiponektínu je užitočné pri zmierňovaní kardiovaskulárnych chorôb v experimentoch na zvieratách, vzhľadom na prekážky pri podávaní ľuďom je výhodnejšia zvýšená endogénna syntéza [7].
Medzi bežne používanými liekmi spôsobujú zvýšenie sérových hladín adiponektínu tiazolindíndióny, hypoglykemiká používané pri liečbe cukrovky typu 2 alebo sartany, antihypertenzíva. Pozitívne ovplyvňujú aj statíny (simvastatín), fibráty (benzafibrát, fenefibrát) a nebivolol [2,3,6-8].
Ukázalo sa, že mierne cvičenie a chudnutie buď kalorickým obmedzením, alebo bariatrickou chirurgiou sú užitočné pri zvyšovaní sérového adiponektínu u jedincov s nadváhou alebo obezitou a u diabetikov [6].
Kalorické obmedzenie
Kalorické obmedzenie je najefektívnejším spôsobom zvýšenia syntézy adiponektínu. Toto je však väčšinou sprevádzané znížením adipozity, takže nie je možné presne rozlišovať medzi účinkom kalorického obmedzenia alebo účinkom spôsobeným znížením hmotnosti bieleho tukového tkaniva. Štúdie na zvieratách však preukázali, že príjem energie je hlavným faktorom riadiacim syntézu adiponektínu, pričom zmeny v hmotnosti bieleho tukového tkaniva majú malú úlohu [4]. Zmena stravovania z hľadiska zmeny množstva tuku, ale udržanie konštantného počtu kalórií, nespôsobila zmenu sérového adiponektínu u obéznych ani u jedincov s normálnou hmotnosťou [4].
Adiponektín nepriamo koreluje s glykemickou záťažou stravy. Správny príjem vlákniny, horčíka, orechov a mierna konzumácia kávy navyše spôsobujú zvýšenie adiponektinémie. Adiponektinémia tiež zlepšila užívanie doplnkov výživy, ako je cesnakový extrakt, rybí olej, omega-3 mastné kyseliny, extrakt z hroznových jadier, extrakt zo zeleného čaju, taurín alebo resveratrol [2,6,7, 11].
závery
Adiponektín má okrem priaznivých účinkov na metabolizmus uhľohydrátov a lipidov a energetickú homeostázu aj ochrannú úlohu na vaskulárnej úrovni prostredníctvom antidiabetických, protizápalových, antioxidačných, antiapoptotických, antiaterogénnych, vazodilatačných a antitrombotických účinkov a znižovania koncentrácie v sére. kardiometabolický.
Vzhľadom na súvislosť medzi adiponektínom a modernými chorobami s vysokou prevalenciou v populácii je žiaduce udržiavať optimálnu hladinu. Cvičenie, stredomorská strava so zvýšenou konzumáciou ovocia, orechov, kávy, udržiavanie normálnej telesnej hmotnosti alebo dokonca používanie terapeutických látok alebo potravinových doplnkov prispieva k zvýšeniu sérových hladín.