Ateroskleróza a jej neurodegeneratívny účinok na mozog; Časopis Galenus

Rezidentný geriater a gerontológ

účinok

Zhrnutie

Mozgová ateroskleróza má veľa účinkov na mozog prostredníctvom ischémie, hypoxie, srdcového infarktu a zníženého prietoku krvi do mozgu. Alzheimerova choroba a cerebrálna ateroskleróza tiež zdieľajú množstvo genetických faktorov (polymorfizmus apolipoproteínu E (APOE) ε4) a environmentálnych (tabak, zápaly, obezita, metabolický syndróm a cukrovka), ale aj vek. Možné vysvetlenia asociácie medzi intrakraniálnou aterosklerózou a demenciou zahŕňajú bežný mechanizmus, ktorý vedie k mozgovej dysfunkcii, ako napríklad: oxidačný stres, poškodenie bielej hmoty, toxické, ale rozpustné druhy Ap alebo expresia zápalových faktorov v cievach alebo mozgovom kmeni, vrátane receptora pre pokročilú glykáciu konečných produktov. Pozorovalo sa teda, že existuje množstvo účinkov podobných ateroskleróze a neurodegeneratívnym ochoreniam, ktoré obhajujú synergický mechanizmus.

Kľúčové slová: cerebrálna ateroskleróza, polymorfizmus apolipoproteínu E (APOE) ε4, frakcia Ap, receptor pre pokročilú glykáciu konečných produktov

Abstrakt

Mozgová artérioskleróza má mnoho účinkov na mozog, ako je ischémia, hypoxia, infarkt a znížený prietok krvi mozgom. Alzheimerova choroba a cerebrálna artérioskleróza majú tiež rad spoločných faktorov, ako sú vek, genetické faktory (polymorfizmus E (APOE) ε4), faktory prostredia (tabak, zápaly, obezita, metabolický syndróm a cukrovka), ako aj vek. Možné vysvetlenia intrakraniálnej artériosklerózy a demencie zahŕňajú bežný mechanizmus, ktorý sa vyvinie do cerebrálnej dysfunkcie, ako sú zmeny bielej hmoty oxidačného stresu, expresia toxických, ale rozpustných druhov Ap alebo faktory zápalu v cievach, alebo mozgový parenchým vrátane RAGE, receptora pre pokročilú glykáciu konečné výrobky. Vo výsledku pozorujeme sériu podobných akcií medzi artériosklerózou a neurodegeneratívnym ochorením, ktoré sľubujú synergický mechanizmus.

Kľúčové slová: cerebrálna artérioskleróza, E (APOE) ε4 polymorfizmus, Ap frakcia, receptor pre konečné produkty konečnej produkcie glykácie

Ateroskleróza je ochorenie stredných a veľkých tepien charakterizované tvorbou ateromatóznych plakov vo vnútornej tunike a na stredných ložiskách, ktoré obsahujú akumuláciu LDL-cholesterolu, lipofágu a niekedy kalcifikácie na bývalých léziách, ktoré bránia normálnemu prietoku krvi cievou.

Ateroskleróza môže v závislosti od polohy spôsobiť rôzne príznaky. Na úrovni srdca teda produkuje ischemickú chorobu srdca, angínu pectoris, infarkt myokardu; na mozgovej úrovni vyvoláva nebezpečenstvo mŕtvice; na úrovni aorty, deformáciou stien v dôsledku zmeny ich hrúbky, aneuryzma aorty; v mezenterických cievach, mezenterickom infarkte alebo chorobe periférnych tepien, v tepnách dolných končatín.

Mozgová ateroskleróza môže spôsobiť vážne zdravotné ťažkosti, ak je komplikovaná možnou smrteľnou mozgovou príhodou, ktorá môže byť ischemická (spôsobená zúžením krvných ciev alebo upchatím trombu) alebo hemoragická prasknutím mozgovej aneuryzmy.

Cerebrálna ateroskleróza je tiež spojená s predstavou vaskulárnej demencie, pri ktorej malé asymptomatické mŕtvice spôsobujú kumulatívny stres a vedú k smrti neurónov.

Medzi príznaky patria migrény, bolesti tváre, rozmazané videnie a zmeny osobnosti u starších ľudí s prejavom apatie, plaču, zmätenosti alebo podráždenosti. Počítačová tomografia (CT) a nukleárna magnetická rezonancia (MRI) mozgu pomáhajú zistiť mozgovú artériosklerózu skôr, ako dôjde k ischemickým alebo hemoragickým mozgovým príhodám alebo pred vznikom vaskulárnej demencie. (1)

Aj keď je ateroskleróza vaskulárnym procesom, čoraz viac vedeckých dôkazov ukazuje, že táto patológia má neurodegeneratívne účinky prostredníctvom dôsledkov a dôsledkov na mozog.

Existuje teda niekoľko hypotéz.

Patogénny mechanizmus podobný neurodegeneratívnym ochoreniam

Patogénny mechanizmus by tak mohol zahŕňať peroxidáciu lipidov, oxidačný stres, zápal alebo zmenenú imunitnú reakciu, ktorá spôsobí starnutie a degeneratívne poškodenie mozgu. (2)

Posledné údaje navyše ukazujú, že prítomnosť ischemických lézií zvyšuje kognitívne deficity u pacientov s Alzheimerovou chorobou. (3) Mozgová ischémia teda zhoršuje účinky Alzheimerovej patológie na kognitívne funkcie. Experimentálna štúdia na myšiach preukázala, že cerebrálna ischémia zvyšuje expresiu APP u iných zdravých myší, pričom APP je proteín podieľajúci sa na vzniku beta-amyloidózy špecifickej pre toto ochorenie. (4)

Ďalšia štúdia ukázala, že prechodná nefatálna ischémia čelného mozgu, po ktorej nasleduje reperfúzia, zvyšuje počiatočnú beta-amyloidnú reakciu v pyramidálnych bunkách a gyrus dentate spolu s degeneráciou neurónov. To naznačuje, že nástup beta-amyloidgenézy je vyvolaný ischémiou a/alebo postischémiou v mozgu. (5) Je známe, že ischémia zvyšuje štiepenie Ap peptidu v APP (6). Dva procesy, teda ischémia a štiepenie Ap peptidom, teda pôsobia synergicky zosilňovaním cytotoxicity. PAp môže podporovať uvoľňovanie zápalových mediátorov, ktoré zhoršujú postischemický zápal, čo prispieva k cerebrovaskulárnej dysfunkcii. Akonáhle je potlačený súvisiaci zápalový účinok, výskum ukazuje, že je znížená tak zraniteľnosť vyvolaná ischémiou, ako aj aktivita aktivačného proteínu. (7)

Laboratórne aj humánne štúdie na myšiach podporujú myšlienku, že vaskulárna nedostatočnosť prispieva k patogenéze Alzheimerovej choroby. (8)

Neúčinná vaskulárna odpoveď teda môže obmedziť prísun kyslíka do neurónov, čo vedie k zmenám v mozgovom prostredí a neurónovej dysfunkcii. Narušená cerebrovaskulárna samoregulácia môže mať dôležité funkčné a štrukturálne zmeny v integrite mozgu. (9)

Zníženie krvného tlaku, ktoré by nemalo vplyv na normálnu perfúziu mozgu, môže viesť k ischémii v prítomnosti Ap. Ischémia spojená s hypoperfúziou by bola výraznejšia v periventrikulárnej bielej oblasti, oblasti s obmedzeným kolaterálnym obehom. (10) Dysfunkcia samoregulácie by teda mohla viesť k periventrikulárnym léziám bielej hmoty pozorovaným u pacientov s Alzheimerovou chorobou.

Bežné patofyziologické príčiny

Čoraz viac výskumov ukazuje súvislosť medzi patofyziológiou Alzheimerovej choroby a vaskulárnym kognitívnym deficitom, ktorého hlavnou príčinou je ateroskleróza. Alzheimerova choroba a ateroskleróza zdieľajú množstvo faktorov, ako je vek (11), genetické faktory (polymorfizmus apolipoproteínu E (APOE) ε4, (12, 13)), ale aj veľa environmentálnych alebo biologických faktorov (tabak (14), zápal (15)). ), obezita (16), metabolický syndróm (17) a cukrovka (18) .

Okrem toho sa u pacientov s Alzheimerovou chorobou častejšie vyskytujú ochorenia periférnych tepien (19) a koronárna ateroskleróza (20). Zvýšené hladiny Ap boli spojené so vzorcom frakcií cholesterolu podobným tomu, ktorý sa zistil pri ochorení periférnych artérií. (21)

Pozorovalo sa, že osoby trpiace kardiovaskulárnymi chorobami majú zvýšené riziko neskoršieho rozvoja Alzheimerovej choroby.

Mozgová ateroskleróza ako nezávislý rizikový faktor

Včasná diagnóza vaskulárnej demencie odhalí cerebrovaskulárnu aterosklerózu ako dôležitú príčinu demencie. (22)

Jedna štúdia ukázala, že objemy viac ako 50 ml infarktového tkaniva môžu súvisieť s demenciou a trvale infarktové tkanivá väčšie ako 100 ml sú spojené s demenciou. (23) Štúdiom prietoku krvi mozgom pomocou xenónu ďalší výskumník navrhol pojem multiinfarktová demencia. (24)

Ďalšia štúdia podporuje spojenie medzi ťažkou Willisovou polygónovou aterosklerózou a Alzheimerovou chorobou. (25)

Intrakraniálna ateroskleróza je dôležitým nezávislým rizikovým faktorom pri vývoji demencie, ktorý predstavuje potenciálny reverzibilný patogén nesúvisiaci s Alzheimerovou chorobou alebo vaskulárnym atakom, prostredníctvom ktorého by vaskulárne zmeny mohli ovplyvňovať riziko demencie. (26)

Okrem patogénneho významu môže byť meranie prietoku krvi použité ako skorý príznak demencie. Existujú teda dôkazy, že môže dôjsť k zmenám vo vaskulárnej regulácii tak pri Alzheimerovej chorobe, ako aj pri cerebrálnej ateroskleróze.

U oboch patológií sa tiež môže vyskytnúť zápal, oxidačný vaskulárny stres a je veľmi pravdepodobné, že hrajú úlohu v patogénnom procese. Tieto pozorovania predstavujú dostatočný počet argumentov na prehodnotenie úlohy protizápalových a antioxidačných látok v stratégii týchto chorôb.

Prečo iba mozgová ateroskleróza?

Ateroskleróza a demencia súvisia iba s aterosklerózou mozgu, ale nie s aterosklerózou srdca a aorty. To naznačuje, že účinok aterosklerózy na poznávanie je lokálny a nie je sprostredkovaný procesmi, ktoré sú spoločné so systémovou aterosklerózou.

Možné vysvetlenia asociácie medzi intrakraniálnou aterosklerózou a demenciou zahŕňajú bežný mechanizmus vedúci k mozgovej dysfunkcii, ako napríklad: oxidačný stres (27), poškodenie bielej hmoty (28), toxické, ale rozpustné druhy Ap (29, 30) alebo expresia zápalové faktory v krvných cievach alebo mozgovom parenchýme vrátane receptora na glykáciu konečných produktov. (31)

Podľa teórie voľných radikálov možno starnutie považovať za progresívny a nevyhnutný proces, ktorý čiastočne súvisí s akumuláciou oxidačného zvyšku v biomolekulách - nukleové kyseliny, lipidy, bielkoviny a sacharidy, v dôsledku nerovnováhy medzi prooxidantmi a antioxidantmi v prospech prvého. Oxidačný stres by teda mohol byť častou príčinou cerebrálnej neurodegenerácie a cerebrálnej aterosklerózy. (32)

Hyperintenzita bielej hmoty sú častým znakom cerebrovaskulárneho ochorenia viditeľného na zobrazovaní mozgu u starších ľudí. (33) Podstatným spôsobom prispievajú k strate nezávislosti v starobe, čím zvyšujú trojnásobné riziko cievneho záchvatu a dvojnásobné riziko demencie. (34)

Hyperintenzity bielej hmoty navyše urýchľujú proces kognitívneho poklesu súvisiaceho s vekom. (35) Aj keď sa predtým považovali za klinicky nehlučné, dnes sa uznáva, že sú spojené s jemnými neurologickými znakmi (36) a subjektívnymi znakmi kognitívneho poklesu. (37)

Napriek mnohým možným udalostiam vedúcim k neurodegeneratívnym ochoreniam je chronická imunitná aktivácia bežným vzorcom, v ktorom hrá dôležitú úlohu mikroglia, hlavný rezidentný makrofág makrofágového systému centrálneho nervového systému. Pozorovalo sa, že zápal sa vyskytuje ako patogénny faktor pri ateroskleróze aj neurodegeneratívnych ochoreniach.

Akumulácia konečných produktov pokrokovej glykácie je vlastnosťou starnutia, ale zrýchlená akumulácia je viditeľná pri poruchách, ako je roztrúsená skleróza a Alzheimerova choroba. Receptor pre konečné produkty pokročilej glykácie je potencovaný oxidačným stresom, imunitnou a/alebo zápalovou reakciou a zmenou normálnych bunkových funkcií. Aktivácia týchto receptorov tiež spôsobuje uvoľňovanie prozápalových cytokínov a voľných radikálov, čím sa udržiava začarovaný kruh poškodenia neurónových buniek. Tento receptor je zvýšený pri Alzheimerovej chorobe, kde je exprimovaný na neurónoch a astrocytoch. (38)

Môže sa teda vyskytnúť zápal a oxidačný vaskulárny stres u oboch patológií a je veľmi pravdepodobné, že tieto látky hrajú úlohu v patogénnom procese. Tieto pozorovania predstavujú dostatočný počet argumentov na prehodnotenie úlohy protizápalových a antioxidačných látok v stratégii týchto chorôb.

Ateroskleróza veľkých intrakraniálnych ciev môže byť tiež markerom dysfunkcie malých mozgových ciev a ich endotelu, čo môže byť primitívnou príčinou kognitívnych porúch alebo prerušením komunikácie medzi neurónmi a krvnými cievami (neurovaskulárnou jednotkou). potvrdzuje proces vazodilatácie (39, 40, 41, 42), a to buď zničením hematoencefalickej bariéry. (42) Je zrejmé, že tento proces si zaslúži ďalšie preskúmanie, pretože je možné mu zabrániť.

závery

Záverom možno povedať, že cerebrálna ateroskleróza má rad účinkov na mozog, vyvoláva oxidačný stres, zosilňuje štiepenie Ap, podporuje hypoxiu a ischémiu a generuje lézie bielej hmoty a mozgovú dysfunkciu. Stimulujúce zápal a tvorbu pokročilých konečných produktov glykácie v kombinácii s bežnými rizikovými faktormi a zložitými patogénnymi mechanizmami môžeme dospieť k záveru, že ateroskleróza je len jednou z tvárí zložitého procesu spojeného so starnutím a homeostatickou samoreguláciou, s organickými následkami a viacnásobné funkčné na úrovni poznania a celého organizmu, ktorá je definovaná ako neurodegeneratívne ochorenie.