Bupropión - biológia
Selektívny inhibítor spätného vychytávania norepinefrínu a dopamínu
233–234 ° C (bupropión · hydrochlorid) [1]
Voda: 312 mg ml -1 (bupropiónchlorid) [1]
Bupropión (pred rokom 2000 Amfebutamón) je selektívny inhibítor spätného vychytávania dopamínu a noradrenalínu (mierne tiež serotonínu) (NDRI). Používa sa ako antidepresívum. Pomer inhibície spätného vychytávania je približne dopamín: noradrenalín = 2: 1. Bupropión je chirálny (existuje vo variantoch so zrkadlovým obrazom) a používa sa ako racemát (zmes oboch variantov).
príbeh
Schválenie ako antidepresívum
Bupropion bol v USA schválený ako antidepresívum od roku 1984, ale v roku 1986 bol stiahnutý z dôvodu opakovaných správ o záchvatoch, z ktorých niektoré boli smrteľné. Po následných ďalších štúdiách sa zistilo, že záchvaty sú zriedkavým vedľajším účinkom závislým od dávky. Výsledkom bolo, že v USA bol v roku 1989 opäť udelený súhlas v nižšej dávke. V roku 1996 Úrad pre potraviny a liečivá (FDA) schválil formuláciu s predĺženým uvoľňovaním (SR, trvalé uvoľnenie) schválené, ktoré umožňuje podávanie dvakrát denne; 2003 potom jeden (XL alebo XR, predĺžené vydanie), ktorá umožňuje správu raz za deň.
V Nemecku bol schválený ako antidepresívum vo forme retardovaného prípravku pod týmto názvom Elontril® udelené 2. apríla 2007. Bupropion sa používal mimo označenia ako antidepresívum ešte predtým, ako bol oficiálne schválený.
Vo Švajčiarsku sa účinná látka pôvodne používala iba na to, aby prestala fajčiť (Zyban ® ) zaregistrovaný. Od decembra 2007 je bupropión dostupný ako antidepresívum pod obchodným názvom Wellbutrin ® XR schválené pre 150 mg a 300 mg. Bol zaradený do zoznamu špecialít, a preto je hradený zo základného zdravotného poistenia. Je tam jeden Obmedzenie: Liečba depresívnych epizód; terapia musí byť zahájená psychiatrom alebo neurológom.
syntéza
Syntéza bupropiónu začína z 3-chlórpropiofenónu, ktorý sa v prvom kroku bromuje v polohe a na ketoskupinu. Nukleofilná substitučná reakcia potom prebieha s terc-Butylamín k cieľovej zlúčenine. [4] [5] Výsledkom syntézy je racemát.
Fyzikálne vlastnosti
Bupropión sa vyskytuje v dvoch polymorfných kryštalických formách. [6] Forma 1 kryštalizuje v monoklinickej kryštalickej mriežke so vesmírnou skupinou P21/c, forma 2 v ortorombickej mriežke so vesmírnou skupinou Pbca. [6] Po zahriatí forma 2 vykazuje enantiotropný prechod tuhej fázy okolo 220 ° C a mení sa na formu 1. [6] Forma 1 sa topí pri 234 ° C. Forma 2 je termodynamicky stabilnejšia forma pri teplote miestnosti. Forma 1 je metastabilná a iba pomaly sa preskupuje do formy 2, ak je skladovaná pri izbovej teplote po dobu jedného roka. [6]
Chemické vlastnosti
Chemicky patrí bupropión k fenetylamínom, presnejšie k ich podskupine amfetamínov. Ďalšou podskupinou fenyletylamínov sú katecholamíny, ktoré zahŕňajú napríklad neurotransmitery dopamín, noradrenalín a adrenalín; bupropión s nimi preto tiež úzko súvisí. Látky s podobným účinkom ako Radafaxin boli vyvinuté na báze bupropiónu.
Bupropion je chirálne liečivo a používa sa ako racemát [1: 1 zmes (S.) Tvar a (R.) -Formulár].
Zlúčenina má tendenciu hydrolyzovať vo vodnom prostredí. V prvom kroku sa vytvorí 1- (3-chlórfenyl) -2-hydroxy-1-propanón, ktorý rýchlo v troch paralelných reakciách na sekundárne produkty kyselinu 3-chlórbenzoovú, 1- (3-chlórfenyl) -1-hydroxy-2-propanón a 1- (3-chlórfenyl) -1,2-propándión ďalej reagoval. [7]
Rýchlosť hydrolýzy závisí od pH. Aj keď pri hodnotách pH nižších ako 5 nie je pozorovaná prakticky žiadna hydrolýza, úplná hydrolýza sa uskutoční v zásaditom prostredí za niekoľko hodín. [7] Polčas v krvnej plazme pri 37 ° C je 11,4 hodiny. [8]
Farmakokinetika
Bupropión sa metabolizuje v pečeni. Ako aktívne metabolity (R.,R.) -Hydroxybupropión (1), (S.,S.) -Hydroxybupropión (2), treo-Hydrobupropión (3) a erytro-Hydrobupropión (4) identifikované. Tieto sa ďalej metabolizujú na neaktívne metabolity, ktoré sa vylučujú močom. [9]
Indikácie
depresia
Bupropion je v Nemecku schválený na liečbu depresie od roku 2007 pod obchodným názvom „Elontril“. V Spojených štátoch sa bupropión používa ako antidepresívum asi 20 rokov. Niekoľko štúdií preukázalo, že účinnosť bupropiónu je porovnateľná s účinnosťou antidepresív z triedy takzvaných selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI). Zatiaľ čo bupropión je pri úzkostnej depresii menej účinný ako SSRI, existujú dôkazy, že je účinnejší pri zvýšenej fyzickej a psychickej únave, ktorá môže byť spojená s depresívnym syndrómom. Z hľadiska odpovede a remisie účinkuje v porovnaní s venlafaxínom horšie. [10] Sexuálna dysfunkcia, ktorá sa často vyskytuje počas liečby mnohými SSRI, je u bupropiónu menej častá. [11] [12] [13] [14]
V liečbe druhej línie po zlyhaní citalopramu účinkuje bupropión rovnako dobre ako buspirón, venlafaxín a sertralín a vedie k remisii asi u štvrtiny pacientov. [15] [11]
Publikácia v New England Journal of Medicine naznačila, že USA schválili SR-Formulácia bupropiónu s predĺženým uvoľňovaním (Wellbutrin® SR) ako antidepresívum vychádzal z troch štúdií účinnosti, z ktorých dve boli FDA považované za negatívne. [16]
Odvykanie od fajčenia
Látka je schválená na odvykanie od fajčenia a v Nemecku je dostupná pod názvom Zyban ®. Metaanalýza 31 štúdií ukázala, že podiel pacientov liečených bupropiónom, ktorí nefajčili najmenej šesť mesiacov po liečbe, bol 19%, čo je takmer dvakrát viac ako u 10,3% pacientov užívajúcich placebo -Liečba. V priamom porovnaní je bupropión rovnako účinný ako nikotínové náplasti. Nikotínové náplasti pridané k bupropiónu nezlepšili mieru abstinencie. [17] Existujú dôkazy, že bupropión je nižší ako vareniklín. [18] Terapia je sľubná iba pre nosiče určitého génového variantu v systéme cytochrómu P450, ktorý je rozšírený medzi ľuďmi európskeho pôvodu: Asi 45% všetkých ľudí európskeho pôvodu má genotyp CYP2B6 * 6. 33% nosičov tohto génového variantu bolo schopných prestať fajčiť bupropiónom (u testovaných osôb, ktoré dostávali placebo, to bolo iba 14%). Avšak nositelia iného variantu génu (genotyp CYP2B6 * 1) nemali z bupropiónu úžitok. [19] [20]
Ďalšie indikácie
Bupropion sa môže používať proti ADHD, hoci látka pre ňu nebola schválená a účinnosť a bezpečnosť u pacientov mladších ako 18 rokov nebola testovaná. [21] [22] Bupropión môže viesť k zníženiu chuti do jedla a chudnutiu, ale na tento účel nie je schválený. [23] V 48-týždňovej štúdii financovanej výrobcom schudli pacienti liečení bupropiónom o niečo viac (až 5,1%) ako tí, ktorí užívali zdanlivý liek (placebo). To by zhruba zodpovedalo účinku ostatných Chudnutie. [24] Či sa telesná hmotnosť po ukončení liečby opäť zvyšuje - čo je známe z podobných látok, ako je sibutramín (Jojo efekt), doteraz nebol objasnený. [25] Kombinovaný prípravok bupropiónu a naltrexónu sa v klinických štúdiách ukázal ako účinná metóda znižovania hmotnosti u obéznych pacientov. [26] Táto kombinácia však ešte nie je oficiálne schválená. [27]
Interakcie
Inhibítory MAO sa nesmú používať súčasne, pretože tiež pôsobia na katecholamínergické metabolické cesty. Ak sa počas liečby konzumuje alkohol, existujú dôkazy o zriedkavých neuropsychiatrických vedľajších účinkoch. Riziko záchvatov sa zvyšuje pri súčasnom užívaní liekov, ktoré znižujú záchvatový prah, ako sú určité antipsychotiká, antidepresíva, antimalariká, tramadol, teofylín, systémové steroidy, chinolóny a sedatívne antihistaminiká. [22]
Účinok bupropiónu na iné lieky
Bupropión a jeho metabolické produkty inhibujú metabolickú cestu CYP450-2D6 a vedú k zvýšeniu hladiny všetkých tricyklických liekov okrem doxepínu (veľmi silné: desipramín, nortriptylín, silné: klomipramín) a mnohých SSRI, liekov tlmiacich bolesť tramadol a antipsychotík ako je risperidón a tioridazín. ako metoprolol, antiarytmiká triedy 1C ako propafenón a flekainid. Hladina citalopramu sa tiež zvyšuje napriek rozdielnej metabolickej ceste, ak sa užíva súčasne. Sedatívny účinok diazepamu je znížený. Súčasné použitie s nikotínovými náplasťami môže viesť k zvýšeniu krvného tlaku. [22]
Účinok iných liekov na bupropión
Samotný bupropión sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450-2B6 na aktívny metabolit hydroxybupropión. Lieky, ktoré ovplyvňujú túto metabolickú cestu (ako je cyklofosfamid, izofosfamid, orfenadrín, tiklopidín, klopidogrel), menia pomer bupropiónu na hydroxybupropión s nevysvetliteľným účinkom. Pri súbežnom užívaní s inými liekmi, ako je karbamazepín, fenytoín a kyselina valproová, o ktorých je známe, že interferujú s metabolickými cestami, sa vyžaduje opatrnosť. Bupropion sa má opatrne používať s levodopou a amantadínom, pretože sa zvyšujú vedľajšie účinky. [22]
Kombinácia s inými antidepresívami
Kombinácia bupropiónu s inými antidepresívami (okrem citalopramu a desipramínu), benzodiazepínmi (okrem diazepamu) a neuroleptikami sa systematicky neskúmala. [22] Kombinácie bupropiónu s rôznymi SSRI sa uskutočňovali iba v kontexte štúdií o účinku bupropiónu na sexuálnu dysfunkciu spôsobenú SSRI. [28] [29]
V kombinácii s inými antidepresívami sa hovorí, že bupropión kompenzuje niektoré vedľajšie účinky týchto látok. Nežiaducu únavu spôsobenú sedatívnymi antidepresívami (napr. Mianserín a mirtazapín) možno v prípade potreby potlačiť stimulačným účinkom bupropiónu. Na zmiernenie príznakov únavy sa na začiatku užíva bupropión, na konci dňa unavujúce antidepresívum. [30] [31] Antidepresíva podporujúce spánok alebo sexuálne depresívne lieky môžu zase pôsobiť proti bupropiónom vyvolaným poruchám spánku alebo priapizmu. Úprava vedľajších účinkov iných antidepresív nie je schválenou indikáciou bupropiónu.
Myšlienka zlepšenia sexuálnej dysfunkcie liečbou inými antidepresívami pridaním bupropiónu bola po niekoľkých negatívnych klinických štúdiách odmietnutá. [32] [28] [29]
Vedľajšie účinky
Bupropión sa svojím profilom vedľajších účinkov veľmi líši od bežne používaných antidepresív, pretože vedľajšie účinky sú hlavne typickými vedľajšími účinkami psychostimulancií. Najbežnejšími vedľajšími účinkami sú sucho v ústach a nespavosť, ktoré sa dajú zmierniť vynechaním liekov pred spaním. Môžu zahŕňať aj ďalšie vedľajšie účinky byť: bolesť hlavy, ospalosť, strata chuti do jedla, bolesti kĺbov a svalov, tras, strach, ťažkosti so sústredením, zmätenosť. Okrem toho bupropión (lekárska pomoc) môže vyvolať priapizmus alebo zvýšiť krvný tlak a srdcovú frekvenciu. [33] [34]
Bupropión má antikonvulzívny (konvulzívny) účinok. Môže spôsobiť záchvaty u ľudí, ktorí v minulosti nemali žiadnu históriu, a tiež znížiť prah pre záchvaty u ľudí náchylných na kŕče. Celkovo sú však záchvaty zriedkavým vedľajším účinkom závislým od dávky aj pri tomto lieku. [35] Frekvencia sa uvádza ako 0,1% v rozmedzí dávok až do 450 mg. [22] Iba pri dávkach nad 600 mg/deň náhle stúpa štatistické riziko záchvatov.
V prípade dlhodobého alebo častého užívania nie je možné vylúčiť návykové správanie. V štúdii na univerzite v Innsbrucku sa zistilo, že asi šesť percent všetkých testovaných osôb malo z bupropiónu pocit „vysokého“ pocitu. Kofeín v množstve, ktoré zodpovedá dvom šálkam silnej kávy, však v skupine testovaných fajčiarov priniesol výrazne silnejšie „príjemné účinky“ a „vysoké pocity“ ako bupropión. [36]
Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov náchylných na psychózy, pretože bupropión môže v zriedkavých prípadoch spustiť psychotickú fázu. To platí aj pre maniodepresívnych ľudí, pretože táto účinná látka môže vyvolať takzvanú sekundárnu mániu. Opatrnosť je potrebná tiež u ľudí s mentálnou anorexiou (anorexiou), pretože bupropión môže anorexiu zhoršiť kvôli občasným vedľajším účinkom chudnutia.
Ako fenylalkylamín má bupropión farmakologicky podobné štruktúry ako amfetamíny. Je možné, že pacienti užívajúci bupropión získajú pri pisoárovom teste pozitívne výsledky v skupine s amfetamínom alebo metamfetamínom.
Na rozdiel od mnohých iných antidepresív - najmä SSRI - má bupropión oveľa menej, ak vôbec, obmedzujúce účinky na sexuálne funkcie. Toto sa preukázalo v komparatívnych štúdiách, najmä u mužov, pretože ženy sú oveľa menej náchylné na sexuálnu dysfunkciu spôsobenú antidepresívami. V štúdiách týkajúcich sa venlafaxínu [37], paroxetínu, [38] sertralínu, [39] [40] [41] escitalopramu [42] a fluoxetínu [43] sa zistilo, že na rozdiel od porovnávacích liekov bupropión nemal do veľkej miery vedľajšie účinky. sexuálna funkcia je.
Užívanie počas tehotenstva a dojčenia
Bezpečnosť bupropiónu počas gravidity u ľudí nebola stanovená. Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Bupropion sa má preto užívať počas tehotenstva iba v nevyhnutných prípadoch. Bupropión a jeho metabolity sa vylučujú do materského mlieka. Matky by nemali dojčiť počas užívania bupropiónu. [44]
Rozdiely v pomere nákladov a výnosov
Niektoré lieky používané na liečbu depresie majú výrazne vyššie ceny ako iné v pomere k ich výhodám. Toto sú zistenia prvého hodnotenia nákladov a prínosov Inštitútu pre kvalitu a účinnosť zdravotnej starostlivosti (IQWiG) pre účinné látky venlafaxín, duloxetín, bupropión a mirtazapín. [45]
Obchodné názvy
Elontril (D, A), Wellbutrin (A, CH), Zyban (D, A, CH) [46] [47] [48]