Cerebroprotekcia pri ischemickej cievnej mozgovej príhode
2. zvýšenie prívodu kyslíka;
3. potlačenie intracelulárnych patologických procesov.
Bez ohľadu na to, či je ochrana mozgu zavedená na profylaktické alebo terapeutické účely, hlavnými skupinami liekov s takými vlastnosťami sú: antagonisti vápnikových kanálov závislých od napätia. Antagonisty NMDA a AMPA receptorov a antioxidanty. K týmto kategóriám liekov sa pridávajú: antagonisti serotonínu, antagonisti kaskády kyseliny arachidónovej, antagonisti fosfolipázy A., o ktorých sa preukázalo, že sú ochrancami neurónových membrán, tlmiče bunkových membrán, ako sú gangliozidy (GM), antagonisti opiátov, barbituráty a steroidy.
Existujú ďalšie neuroprotekčné stratégie proti ischemickej agresii, ale tieto boli na humánnej klinike hodnotené menej (antagonisti kanálov Na *, zvýšený adenozín, inhibítory kalpainu atď.).
Spomínané chrániče mozgu boli študované experimentálnymi metódami. Ich výskum na klinike je obmedzený a rozvíja sa. Výsledky štádia získané pri liečbe ischemickej cievnej mozgovej príhody nie sú v súlade s výsledkami získanými na experimentálnych modeloch.
ANTAGONISTI VÁPNIKA (POMALÉ BLOKÁTORY KALCIOVÉHO KANÁLU)
1. pôsobenie na mozgový cievny obeh:
útlm postischemickej hypoperfúzie;
zlepšenie reologických vlastností krvi;
2. pôsobenie na bunku:
aЂў prevencia tvorby voľných mastných kyselín;
zabrániť tvorbe voľných radikálov.
Avšak použitie terapeutických látok, ktoré udržujú homeostázu vápnika pri akútnej cerebrálnej ischémii, neprinieslo prekrývajúce sa výsledky s účinkami antagonistov vápnika pri koronárnej ischémii. Vstup vápnika do bunky nie je obmedzený na napäťovo riadené vápnikové kanály. V mozgu je distribúcia rôznych vápnikových kanálov, mechanizmy, ktoré regulujú intracelulárny tok vápnika, sú zložité a spomínaní anagonisti vápnika pôsobia predovšetkým na vaskulárnu zložku. Toto je vysvetlenie pozorovania, že výsledky a účinnosť liečby antagonistami vápnika v myokarde alebo periférnych cievach nemožno transponovať do centrálneho nervového systému.
V skutočnosti sa zdá, že pôsobenie blokovania vstupu vápnika do buniek má špecifickosť súvisiacu s orgánom, tkanivom a druhmi. Tkanivovú a druhovú špecifickosť blokátorov vápnika v bunke možno pripísať rozdielom v distribúcii vápnikových kanálov. .
Výsledky experimentálneho a klinického výskumu sledujúceho cytoprotektívne účinky derivátov dihydropyridínu sú kontroverzné.
Aj keď sa pri akútnej cerebrálnej ischémii s istotou nepreukázal prínos blokátorov vápnika, môže byť dihydropyridínový derivát nimodipín užitočný pri prevencii a boji proti cerebrálnym vazospazmom a cerebrálnym ischemickým prejavom po subarachnoidálnom krvácaní v dôsledku prasknutia aneuryzmy. .
Presný mechanizmus alebo mechanizmy účinku nimodipínu neboli ovplyvnené. Štúdie PET ukazujú, že nimodipín spôsobuje zvýšenie regionálneho cerebrálneho prietoku krvi v ischemickej hemisfére redistribúciou cerebrálneho obehového toku („reverzná krádež“). Nimodipín pôsobí na rozšírené mozgové cievy a má ochranné účinky na neuróny a gliové bunky. .
Flunarizín a lidoflazín
V experimentálnom modeli na potkanoch (trvalá oklúzia strednej mozgovej tepny), experimentálnom modeli považovanom za relevantný pre ischemickú cievnu mozgovú príhodu u ľudí, sa zistilo, že izradipín injikovaný ihneď po akútnej cerebrálnej ischémii významne zmenšil veľkosť mozgového infarktu. Cytoprotektívny potenciál a účinnosť isradipínu boli spojené s inými antagonistami vápnika za experimentálnych podmienok. Cytoprotektívny potenciál sa hodnotil stanovením dávky liečiva, ktorá určuje polovicu maximálneho účinku, pričom sa veľkosť infarktu merala pomocou MRI 24 hodín po oklúzii strednej mozgovej tepny. Účinnosť isradipínu sa hodnotila podľa maximálneho účinku na veľkosť mozgového infarktu, ktorý sa tiež meral pomocou MRI 24 hodín po oklúzii strednej mozgovej tepny. Výsledky zhrnuté v 12.7 naznačujú, že isradipín je nielen najlepším potenciálnym neuronálnym cytoprotektorom (polovica maximálneho účinku sa dosiahne pri dávke 0,6-0,7 mg/kg s.c.), ale aj najúčinnejším antagonistom vápnika. Isradipín znižuje veľkosť mŕtvice o viac ako 60%, ak sa podáva subkutánne pokusným zvieratám v dávke 2,5 mg/kg .
Cytoprotektívny potenciál a účinnosť rôznych antagonistov vápnika na experimentálnych modeloch u potkanov (po A. Sauterovi a M. Rudinovi)
Liečivo a cytoprotektívny potenciál b Účinnosť
(%) (mg/kg s.c.)
Isradipín Nitrendepín Nimodipín Darodipín Nikardipín Nifedipín Flunarizín Kontrola 0,6 - 0,7 3-4 3-5 2-3 2-3 n.d. n.d. 60 40 40 20 20 30
INHIBÍTORY RECEPTORA NMDA A NE-NMDA (AMPA) Pri akútnej cerebrálnej ischémii sa uvoľňujú zvýšené koncentrácie glutamátu a aspartátu. Jedná sa o excitačné neurotransmitery. Pôsobí na tri typy postsynaptických receptorov: N-metyl-D-aspartátové (NMDA) receptory, kvisquilátové receptory (Q) a kainálne receptory (K). Receptory sú spojené s iónovým kanálom priepustným pre Ca **, Na + a K + (pre NMDA receptory) a iba pre Na * a K * (pre Q a K receptory). Stimulácia receptorov/kanálu glutamátom a aspartátom určuje prítok Na + a Ca ** nasledovaný odtokom K +. Výsledkom bude depolarizácia membrán, bunkový edém a celá kaskáda udalostí, ktoré sú výsledkom nekontrolovaného prenikania vápnika (nenávisť 12.8) (kapitola 8.3.5).
Antagonizácia NMDA receptorov a iných ako NMDA receptorov (AMPA) je spôsob neuroprotekcie.
antagonisti
NON-NMDA ANTAGONISTI (AM? A)
Antagonisty receptora AMPA (alfa-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropionát)
sú: NBQX (2,3-dihydroxy-6-nitro-7-sulfamoylbenzo (F) chinoxalín) a derivát
benzodiazepín, GYKI52466 (1- (4-aminofenyl) -4-metyl-7,8-metyléndioxi-5H-2,3
. benzodiazepín-chlorid). Tieto dve látky selektívne blokujú receptory
ĎALŠIE LÁTKY, KTORÉ ZNIŽUJÚ EXC1TOTOXÍNY
Lamotrigín je antiepileptický, neuroprotektívny liek. Znižuje postischenické poškodenie tkaniva tak v experimentálnom modeli globálnej cerebrálnej ischémie, ako aj v prípade fokálnej ischémie. Cerebroprotektívny účinok sa pripisuje presynaptickej blokáde uvoľňovania glutamátu. O lamotrigíne je známe, že je „inhibítorom uvoľňovania glutamátu“, ktorý blokuje aj Na * kanály. .