Chronická lymfocytová leukémia (CLL) - príznaky, diagnostika, terapia Žltý zoznam

Dnes je CLL klasifikovaná ako non-Hodgkinov lymfóm. U tejto rakoviny sa menia zrelé B-lymfocyty, ktoré sa zvyčajne nachádzajú v lymfatických uzlinách a tkanivách.

Chronická lymfocytová leukémia (CLL): prehľad

definícia

Dnes sa CLL už nepočíta ako leukémia, ale ako malígny lymfóm (non-Hodgkinov lymfóm). V CLL sa menia zrelé B-lymfocyty, ktoré sa zvyčajne nachádzajú v lymfatických uzlinách a tkanivách. Termín leukémia v názve pochádza zo skutočnosti, že zmenené nefunkčné lymfocyty u pacientov s CLL sa zvyčajne vyskytujú aj v krvi. V priebehu choroby sa zmenené leukocyty nekontrolovane množia a hromadia sa hlavne v krvi, kostnej dreni, lymfatických uzlinách, slezine a pečeni a tým čoraz viac zhoršujú normálnu tvorbu krvi v kostnej dreni, ako aj v zdravých orgánoch a ich funkciách.

Epidemiológia

CLL je najbežnejšou leukemickou chorobou v strednej Európe. K tomuto formuláru je možné priradiť 25% všetkých leukémií. Muži sú postihnutí takmer dvakrát častejšie ako ženy. Ochorenie sa vyskytuje primárne v starobe, pričom priemerný vek pri počiatočnej diagnóze je okolo 73 rokov. Výskyt v Nemecku sa pohybuje okolo 5 prípadov na 100 000 ľudí vo veku od 40 do 50 rokov a 30 prípadov na 100 000 ľudí vo veku od 70 do 80 rokov. V Nemecku ročne zomiera na CLL okolo 1 000 mužov a 850 žien.

príčiny

Zatiaľ neexistujú jasné dôkazy o tom, že CLL je spôsobená alebo podporovaná infekčnou príčinou (napr. Vírusmi). Vedci predpokladajú ako spúšťač translokácie chromozómov. Spravidla existuje niekoľko takýchto zmien.

Medzi rizikové faktory patrí staroba, organické rozpúšťadlá a pozitívna rodinná anamnéza.

Patogenéza

Toto ochorenie sa vyvíja ako počet klonov zrelých malobunkových B lymfocytov, ktoré už nie sú funkčné.

V molekulárnej genetickej analýze pomocou fluorescenčnej in situ hybridizácie (FISH) vedci zistili genetické zmeny v chromozómoch u viac ako 80% pacientov, najčastejšie k delécii na chromozóme 13 (del (13q)). Medzi ďalšie zmeny patrili delécie chromozómu 11 (del (11q)) a 17 (del (17p)), ako aj trizómia 12. Tieto zmeny chromozómov korelovali s klinickými nálezmi a boli nezávislými prediktormi progresie a prežitia choroby. Pacienti s del (17p) vykazovali najkratší interval bez liečby, pacienti s del (13q) najdlhší. Analýzy genómu tiež viedli k diferenciácii klinicky relevantných podskupín s rôznymi dráhami prenosu signálu, ktoré je možné terapeuticky použiť.

Kvôli rôznym genetickým zmenám okrem iného vykazuje CLL veľmi heterogénne kurzy chorôb. Asi polovica pacientov s CLL zostáva v binetovom štádiu A a nevyžaduje si celoživotnú liečbu. CLL však môže mať aj rýchlo postupujúci, agresívny priebeh choroby.

Príznaky

Asi 20% pacientov je bez príznakov. Neexistuje žiadny charakteristický vedúci príznak. Krvná lymfocytóza (monoklonálna B-lymfocytóza [MBL]) sa často zistí náhodou ako súčasť rutinného vyšetrenia. Skoré príznaky CLL sú:

Zníženie výkonu
Príznaky B (horúčka, nočné potenie, strata hmotnosti)
Bezbolestný opuch lymfatických uzlín (neskôr u 50% pacientov).

Príznaky v ďalšom priebehu ochorenia sú:

Kožné príznaky (30% prípadov) ako svrbenie, ekzém, bodkové krvácanie, nodulárne infiltráty a papuly, bledá pokožka a sliznice
Herpetická infekcia (herpes zoster/herpes simplex), mykózy
Splenomegália (pocit tlaku v ľavej hornej časti brucha)
Hepatomegália s infiltráciou portálových lymfocytov
Opuch príušnej žľazy a postihnutie slznej žľazy (Mikuliczov syndróm)
vysoký podiel zrelých lymfocytov v kostnej dreni
Syndróm nedostatku protilátok v dôsledku vytesnenia B buniek
Autoimunitná trombocytopénia a autoimunitná hemolytická anémia (Evansov syndróm) (50% pacientov)
zvýšené IgM
zvýšené hladiny tymidínkinázy a β2-mikroglobulínu.

Diagnóza

Indikácia počiatočnej diagnózy vyplýva z klinického, lekárskeho laboratória alebo zo zobrazovacieho podozrenia na CLL, malígny lymfóm alebo inú hematologickú neopláziu. V prípade pretrvávajúcej lymfocytózy (> 50% leukocytov alebo> 5 G/l) a/alebo lymfadenopatie a/alebo splenomegálie a/alebo autoimunitnej cytopénie, ktoré sa nedajú vysvetliť inak, je potrebné vykonať diagnostiku CLL.

Pri počiatočnej diagnostike CLL sa používajú nasledujúce vyšetrovacie postupy:

anamnese
Fyzikálne vyšetrenie s kompletným prieskumom stavu periférnych lymfatických uzlín a hodnotením veľkosti pečene a sleziny
strojový krvný obraz (minimálne hemoglobín, počet bielych krviniek, počet krvných doštičiek)
mikroskopický diferenciálny krvný obraz
Imunofenotypizácia periférnej krvi
Klinická chémia
priamy antiglobulínový test
Brušná sonografia
RTG hrudníka alebo počítačová tomografia (CT)/magnetická rezonancia (MRI)
cytologické a/alebo histologické vyšetrenie kostnej drene alebo lymfatických uzlín
Prieskum cyto- a molekulárno-genetických charakteristík alebo sérových markerov.

Diagnóza CLL je založená na nasledujúcich kritériách Medzinárodného workshopu o CLL (IWCLL) 2018:

Detekcia najmenej 5 000 klonálnych B-lymfocytov na μl v periférnej krvi po dobu najmenej 3 mesiacov. Pod touto hodnotou možno určiť MBL, ak nie sú žiadne príznaky (príznaky B, lymfadenopatia, hepatomegália, splenomegália, cytopénia atď.)
Prevaha malých, morfologicky zrelých lymfocytov pri cytologickom vyšetrení krvného náteru
Koexpresia antigénov B-buniek CD19, CD20 a CD23 s antigénom T buniek CD5 pri multiparametrickej imunofenotypizácii. Charakteristická je tiež relatívne slabá expresia povrchového imunoglobulínu, CD20 a CD79b. Monoklonalitu buniek je možné demonštrovať reštrikciou ľahkého reťazca (Igκ alebo Igλ), výhodne dvojitým značením CD19/Igκ alebo CD19/Igλ.

Inscenácia
Po potvrdení diagnózy CLL by sa malo vykonať klinické stanovenie podľa Binet alebo Rai. V Európe sa používa hlavne systém Binet uvedený nižšie:

terapia

CLL zatiaľ nie je liečiteľná konvenčnou chemoterapiou, terapiou založenou na protilátkach alebo liečbou špecifickými inhibítormi, ale u väčšiny pacientov je možné dosiahnuť zlepšenie symptómov a prežitie po mnoho rokov. Jedinou liečebnou možnosťou je alogénna transplantácia kmeňových buniek.

Terapia závisí od štádia ochorenia. V prípade včasného štádia ochorenia (Binetovo štádium A alebo B, Raiovo štádium 0, I alebo II) sa terapia zvyčajne ešte neuskutočňuje, najskôr sa však pozorne sleduje priebeh liečby („pozor a čakaj“). Podľa súčasného stavu vedomostí včasné zahájenie liečby u asymptomatických pacientov nepredlžuje prežitie. Ošetrenia ako napr B. s príslušnými antibiotikami, antimykotikami, imunoglobulínmi alebo krvnými doštičkami.

Ak už existujú opuchy lymfatických uzlín, komplikácie (ako je závažná anémia alebo trombocytopénia, B-príznaky) sa liečia kombináciou chemoterapeutík a monoklonálnych protilátok (napr. Rituximab). Terapeutické režimy, ktoré sa používajú na liečbu CLL, zahŕňajú:

Budova schéma (chlorambucil/prednizolón)
Schéma FCR (fludarabín/cyklofosfamid/rituximab)
Schéma PCR (pentostatín/cyklofosfamid/rituximab)
Schéma BR (bendamustín/rituximab).

Chemoimunoterapia by mala byť uprednostnená pred staršími, „čistými“ schémami chemoterapie, ako je schéma CHOP (cyklofosfamid/hydroxydaunomycín, hydroxydaunorubicín/vinkristín, ako je onkovín/prednizón, prednizolón).

Ak systémová terapia nie je dostatočne úspešná, možno ako paliatívne opatrenie použiť lokálnu radiačnú liečbu veľkých lymfatických uzlín. Čoraz viac sa používajú cielené inhibítory, ktoré zasahujú do prenosu signálu receptora B buniek alebo regulácie programovanej bunkovej smrti.

S rýchlym vývojom nových diagnostických postupov, liekov a liečebných režimov sa odporúčaná terapia rýchlo mení. Pacientom by sa mala ponúknuť účasť na vhodnej klinickej štúdii.

Terapia prvou líniou

Výber terapie závisí od komorbidity pacienta, genetického pozadia a funkcie obličiek. Kombinácia chemoterapeutík fludarabínu a cyklofosfamidu s protilátkou rituximab sa odporúča ako liečba prvej voľby u pacientov v dobrom celkovom fyzickom stave s malými komorbiditami („fit“). Alternatívou k tomu je kombinácia bendamustínu s rituximabom. Menej intenzívne chemoimunitné terapie pozostávajúce z chlorambucilu alebo bendamustínu v kombinácii s protilátkou rituximab sa odporúčajú pacientom so zníženým celkovým stavom, zvýšenou komorbiditou a/alebo so zhoršenou funkciou obličiek („nevhodné“). To je možné nahradiť novšími protilátkami s lepšou odpoveďou, ofatumumabom alebo obinutuzumabom, ktoré rovnako ako rituximab rozpoznávajú cieľovú molekulu CD20. U pacientov v zlom celkovom stave je na prvom mieste podporná liečba.

Pacientom s mutáciou del (17p)/TP 53 by sa mala, pokiaľ je to možné, ponúknuť účasť v klinických štúdiách alebo na liečbe inhibítorom Btk kinázy ibrutinibom. Pacientom, ktorí nie sú vhodní pre ibrutinib, môže byť alternatívne ponúknutá liečba idelalisibom a rituximabom alebo venetoklaxom.

Terapia relapsu a refraktérnej choroby

Situácia s relabujúcim ochorením existuje, keď sa príznaky progresívneho ochorenia objavia po dosiahnutí úplnej alebo čiastočnej remisie (CR, PR) najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby. Situácia refraktérnej choroby existuje, ak sa ochorenie prejaví progresívne do šiestich mesiacov po ukončení antileukemickej liečby alebo ak na liečbu nebude reagovať v zmysle čiastočnej alebo úplnej remisie.

Tiež terapia druhej línie, t.j. H. Terapia u pacientov, u ktorých došlo k relapsu po počiatočnej liečbe, závisí od stavu pacienta a genetického pôvodu. Ak medzi primárnym ochorením a relapsom uplynuli viac ako jeden rok po ukončení chemoterapie alebo viac ako dva roky po ukončení chemoimunoterapie, je možné liečbu prvej línie opakovať.

Ako alternatíva k chemoimunoterapii sa môže nasadiť terapia novými látkami, napr. B. inhibítor tyrozínkinázy Bruton ibrutinib alebo kombinácia inhibítora PI3 kinázy idelalisib s rituximabom alebo ofatumumabom alebo s inou novou látkou z. B. Je potrebné vziať do úvahy venetoklax.

Krehkým pacientom by sa mala poskytnúť podporná terapia. Pri liečbe druhej voľby sa môžu použiť aj ďalšie cytostatiká. V ideálnom prípade by sa liečba mala robiť ako súčasť klinického skúšania.

Použité lieky, ktoré už boli schválené alebo sú stále vo vývoji, sú:

Acalabrutinib
Alemtuzumab
Bendamustín
Chlorambucil
Cirmtuzumab
Cyklofosfamid
Duvelisib
Fludarabín
HyQvia
Ibrutinib
Idelalisib
Obinutuzumab
Ofatumumab
Rituximab
Ublituximab
Venetoclax.

Transplantácia kmeňových buniek

Alogénna transplantácia kmeňových buniek by sa mala zvážiť pri liečbe refraktérnymi chorobami s geneticky definovaným vysoko rizikovým ochorením CLL.
Alogénne transplantačné stratégie pri CLL sú však spojené s vysokým rizikom komplikácií a sú vhodné iba pre určitých pacientov.

Podporná terapia

Pri podpornej liečbe je možné použiť:

Profylaktické intravenózne podanie imunoglobulínu vybraným pacientom s CLL s predchádzajúcimi život ohrozujúcimi bakteriálnymi infekciami a hodnotou IgG v sére menej ako 3 g/l
individuálne prispôsobený, pravidelný fyzický tréning
Vyvážená strava (vitamíny a stopové prvky, aminokyseliny, mastné kyseliny a sekundárne rastlinné látky) podľa fyziologických potrieb a podľa možnosti prostredníctvom prírodnej vyváženej stravy
Kompenzácia známych nedostatkov (napr. Nedostatok vitamínu D), výživové poradenstvo a v prípade nedostatočného perorálneho príjmu doplnok (pitie jedla, prášok obsahujúci bielkoviny alebo sacharidy)
Zaznamenávanie liečby a symptómov spojených s chorobami a identifikácia riešení
V prípade potreby psychosociálne alebo psycho-onkologické, ako aj geriatrické poradenstvo a podpora
v prípade potreby paliatívna starostlivosť.

Terapia v klinických štúdiách

Liečba chronickej lymfatickej leukémie sa ďalej vyvíja a zdokonaľuje predovšetkým pomocou štúdií optimalizácie klinickej terapie. Preto by mali byť v týchto štúdiách liečení všetci pacienti s CLL. Nemecká študijná skupina CLL (DCLLSG) uskutočňuje klinické štúdie v oblasti CLL.

predpoveď

CLL má relatívne dobrú prognózu vďaka svojmu výskytu v pokročilom veku a často pomalému priebehu. Pred zavedením chemoimunoterapie a cielených liekov bol medián prežitia:

> 10 rokov vo fáze Binet A.
približne 5 rokov v Binetovom štádiu B
2-3 roky v Binetovom štádiu C.

Chemoimunoterapia a cielené lieky sa dnes používajú v štádiách B a C.

Päťročné relatívne prežitie, ktoré zohľadňuje úmrtnosť v bežnej populácii, je 82,6% u žien a 82,4% u mužov.

Z dôvodu biologicko-molekulárnej heterogenity CLL sa v jednotlivých klinických štádiách pozorujú zreteľne odlišné klinické kurzy. Doteraz bolo identifikovaných veľké množstvo prognostických faktorov, ktoré odlišujú pacientov s CLL s prognosticky priaznivou a nepriaznivou progresiou ochorenia.

Je možné určiť takzvaný CLL-IPI (medzinárodný prognostický index), aby sa mohol lepšie odhadnúť prognóza pred začatím liečby prvej línie. Vyššia bodová hodnota naznačuje vyššie riziko alebo nižšiu 5-ročnú pravdepodobnosť prežitia.

Rizikový faktor	Vyjadrenie	Bodová hodnota
Stav TP53	Odstránené alebo zmutované	4
Stav mutácie IGHV	nemutovaný	2
Sérum β2 mikroglobulín	> 3,5 mg/dl	2
Klinické štádium	Rai I-IV alebo Binet B-C	1
Vek	> 65 rokov	1

Richterova transformácia CLL je charakterizovaná rýchlou progresiou ochorenia s agresívnym priebehom.

profylaxia

Neexistujú dôkazy o účinných preventívnych opatreniach.

Rady

Richterova transformácia

Richterova transformácia (RT, Richterov syndróm) je histologická transformácia CLL na difúzny veľkobunkový B-bunkový lymfóm (DLBCL), klinicky charakterizovaný rýchlou progresiou ochorenia s agresívnym priebehom.

Pacienti vykazujú systémové (B) príznaky a rýchle zhoršenie ich celkového stavu. Hlavným zistením je rýchle zväčšenie uzlového alebo extranodálneho nádorového prejavu, často ako zdvojnásobenie najväčšej lézie do troch mesiacov.

Diagnóza by sa mala potvrdiť histologicky na základe biopsie lymfatickej uzliny alebo iného postihnutého orgánu. Môže sa tiež použiť aspirácia kostnej drene, počítačová tomografia alebo PET-CT.

Terapeutická stratégia je založená na stratégii pre agresívne B-bunkové nehodgkinské lymfómy. U vhodných pacientov sa odporúča alogénna transplantácia kmeňových buniek. Ďalšie dostupné možnosti sú vysokodávková chemoterapia s autológnou transplantáciou kmeňových buniek a použitie cielených inhibítorov, nasledujúce generácie protilátok proti CD20 alebo prístupy založené na imunitných bunkách vrátane ich kombinácie s chemoterapiou.

Autoimunitná cytopénia

Autoimunitná hemolytická anémia (AIHA) a imunitná trombocytopénia (ITP) sú bežné príznaky spojené s CLL. Môžu sa použiť nasledujúce účinné látky:

Prednizolón
Polyvalentný imunoglobulín
Rituximab
Cyklosporín
MMF
Azatioprín
Cyklofosfamid
Alemtuzumab
RCD
RCVP
R-CHOP.