Chronický zápal Koreň mnohých ziel PDF na stiahnutie zadarmo
Chronický zápal Koreň mnohých zlých? Čo má zápal spoločné s infarktom? A čo rakovina? Centrum pre fyziológiu a farmakológiu, ústav pre výskum vaskulárnej biológie a trombózy Hovorca pre oblasť špeciálneho výskumu SFB-54: Bunkové mediátory medzi zápalom a trombózou O mne Born in Mödling (1966) High school in Mödling, Keimgasse Study of food and biotechnology, University of Natural Resources and Life Sciences, Viedeň Dizertačná práca na AKH: Transportné procesy v pečeňových bunkách Postdoktorandské práce v spoločnosti Novartis: Vitamín D v kožných bunkách Asistentka na Med. Univ. Viedeň, vaskulárna biológia: štúdie o zápalových procesoch na molekulárnej a bunkovej úrovni, zahraničné pobyty v Anglicku, USA (3x), Heidelberg 1
Obsah tejto prednášky Čo je to zápal? Akútny versus chronický zápal Obezita a cukrovka dospelých ako chronické zápalové stavy Krvné cievy a ich bunky Základné princípy zrážania krvi Evolučná súvislosť medzi zrážaním a zápalom Trombóza: patologická forma zrážania krvi Ako sa vyvíja kalcifikácia ciev? Akú úlohu zohrávajú cholesterol a lipidy v krvi? Obsah tejto prednášky II Srdcový infarkt Mŕtvica Trombóza žíl Embolizmus Sepsa Sterilná sepsa (polytrauma) Účinok aspirínu (Thrombo Ass) Účinok iných antikoagulancií Úloha vitamínu K Účinné látky blokujúce vitamín K (Marcumar .) 2
Čo je to zápal? (Zápal) Zápal je pôvodne normálna fyziologická reakcia tela na akúsi stresovú situáciu alebo hrozbu. Môže to byť vyvolané: - choroboplodnými zárodkami (baktérie, vírusy) - cudzorodými látkami v tele - fyzickým poškodením: napr. UV žiarenie, teplo, mechanické poškodenie tkanív - spúšťačom môže byť aj samotné telo (napr. Pri autoimunitných ochoreniach) alebo neškodné cudzie látky (alergény). Príklady fyziologických zápalových procesov 3
Akútne zápalové procesy Príklad: Sepsa (otrava krvi): Baktérie v krvi Chronické zápalové stavy Chronický zápal ďasien Crohnova choroba (chronický zápal čreva) Polyartritída (chronický zápal kĺbov) Mnoho autoimunitných ochorení (lupus, roztrúsená skleróza, psoriáza) 4
Chronický zápal zvyšuje riziko ďalších chorôb, obezity (obezity) ako chronického zápalového stavu a ako príčiny cukrovky 2. typu, zápalových buniek v tukovom tkanive 5
Systém krvných ciev ľudské krvné cievy bunky krvné cievy 6
Zrážanie krvných ciev a krvných buniek. je viacstupňový proces, pri ktorom sa poškodená krvná cieva znovu uzavrie. primárna hemostáza trombocyty sekundárnej hemostázy (trombocyty) 7
Zrážanie krvi. je viacstupňový proces, pri ktorom sa poškodená krvná cieva znovu uzavrie. Primárna hemostáza Krvné doštičky (trombocyty) Krvná zrážanlivosť: 2. fáza V druhej fáze sa spustí koagulačná kaskáda, pri ktorej sa mnoho molekúl bielkovín navzájom aktivuje a vytvára zrazeninu fibrínu, v ktorej sú zachytené aj červené krvinky 8
Zrážanie krvi: 2. fáza Zrážanie krvi má tiež za cieľ obmedziť vstup choroboplodných zárodkov Preťať kožu Ak dôjde k roztrhnutiu krvnej cievy: rana krváca> krv sa zovrie a uzavrie ranu 9
Napriek tomu môžu preniknúť baktérie alebo iné patogény. Z tohto dôvodu sú zrážanie krvi a imunitná obrana obvykle navzájom spojené a vyvíjajú sa paralelne aj v priebehu evolúcie. Príťažlivosť obranných buniek z krvi do tkaniva Endotelové bunky Biele krvinky Baktérie Obranné bunky v tkanive Obranné bunky, ktoré rozpoznávajú baktérie, vysielajú Signály do blízkych krvných ciev. Tieto signály v tomto okamihu aktivujú bunky krvných ciev, čím sa stávajú lepkavými, takže sa na ne pripájajú nové obranné bunky z krvi a migrujú z krvných ciev do tkaniva, kde pomáhajú ostatným obranným bunkám bojovať s baktériami 10
Video: Zápal vedie k preprogramovaniu endotelových buniek v zodpovedajúcej oblasti krvných ciev 1. Zameranie zápalu (napr. Baktérie) 2. Sekrécia signálnych molekúl 3. Aktivácia makrofágov endotelových buniek 4. Nábor obranných buniek krvnej cievy 11
Biele krvinky migrujú z krvnej cievy do rany a bojujú proti baktériám Interakcia medzi zrážaním krvi a imunitnou obranou Zápalové procesy nielenže spôsobujú, že sa biele krvinky usadzujú na cievach, ale tiež zvyšujú tendenciu k zrážaniu krvi (tvorba tkanivového faktora, jedného zo spúšťačov zrážania krvi). Táto funkcia má tiež funkciu Zastavenie choroboplodných zárodkov, ktoré prenikli do tela (imunotrombóza) Krvné doštičky nielenže zohrávajú úlohu pri tvorbe krvných zrazenín, ale tiež regulujú zápalové procesy 12
Čo je to trombóza? patologická forma zrážania krvi v cieve príklad: venózna trombóza trombóza dolných žíl
Klasický pohľad na trombózu Endotelové bunky Faktory zrážania krvi Agregácia Krvné doštičky Aktivácia Uvoľnenie signálnych molekúl Bunky hladkého svalstva Nová perspektíva: Bunkové interakcie Makrofágy endotelové bunky Monocyty Mikročastice Granulocyty aktivácia doštičiek degranulácia agregácia Protilátky bunky hladkého svalstva 14
Tieto nové vzťahy boli skúmané vo výskumnej sieti na MedUni vo Viedni od februára 2014. Cholesterol a krvné lipidy Cholesterol je normálnou súčasťou bunkových membrán a je dokonca životne dôležitý; je škodlivá iba vo veľkých množstvách, ak sa dá uložiť na nádobách. Cholesterol je rozpustný v tukoch a viaže sa spolu s tukmi v krvi na molekuly bielkovín: HDL: Lipoproteín s vysokou hustotou stále obsahuje veľa bielkovín (s vysokou hustotou), a preto môže stále absorbovať tuky a cholesterol (je preto pozitívny); LDL a VLDL (lipoproteíny s nízkou a veľmi nízkou hustotou) s väčšou pravdepodobnosťou vylučujú cholesterol a tuky. Vysoká hladina v krvi je preto zlá 15
Cholesterol a krvné lipidy Cholesterol a lipidy sú transportované v krvi vo forme malých guľôčok; Kvôli vysokému obsahu tuku sa tieto ťažko rozpúšťajú a ľahko sa ukladajú na stenách ciev. Cievna kalcifikácia - artérioskleróza. Cholesterolové usadeniny a krvné lipidy spôsobujú chronický zápalový stav krvných ciev, najmä pri zúžení alebo vetvách. To znamená, že obranné bunky migrujú do cievnej steny (monocyty, makrofágy), ktoré chcú štiepiť krvné lipidy a stať sa z nich penové bunky Svalové bunky sa začnú deliť a cieva sa čoraz viac zužuje. Zúženie sa môže náhle roztrhnúť (prasknúť) a môže sa vytvoriť trombus.
Artérioskleróza Pomalý postup artériosklerózy 17
Ateroskleróza Zúžená krvná cieva v mikroskopickom priereze Ateroskleróza Kalcifikovaná krčná tepna (Arteria carotis) 18
Zúženie srdcovej angíny pectoris koronárnych ciev 19
Srdcový infarkt (infarkt myokardu) Srdcový infarkt (infarkt myokardu) Lokalizácia bolesti 20
Zmeny tkaniva počas infarktu myokardu Angiografia srdca Uzáver po vazodilatácii 21
Balónikový katéter Opätovné otvorenie zúžených ciev nafúknutím balónikového katétra Problém: často to vedie k poraneniu endotelu a opätovnému rastu cievy (restenóza) - až v 40% prípadov sa opätovné otvorenie balónikového katétra Otvorenie zúžených ciev nafúknutím balónikového katétra Problém: často to vedie k poraneniu endotelu a opätovnému rastu cievy (restenóza) - až v 40% prípadov 22
Stenty Znovuotvorenie zúžených ciev manžetami, ktoré sa otvárajú, zostávajú v cieve a udržiavajú ju otvorené Problém: Stent môže poškodiť vnútro krvných ciev> Krvná zrazenina Mŕtvica Blokovanie nevyhnutných krvných ciev v mozgu Podľa toho, ktorá oblasť je postihnutá, existujú rôzne poruchy 23
Pľúcna embólia Trombus (napríklad z venóznej trombózy) sa uvoľní; sa pretrhne srdcom a uviazne v menšej nádobe v pľúcach. Oblasť za sebou už nie je zásobovaná krvou. Príznaky trombovej choroby so zvýšenou zrážanlivosťou krvi Sepsa Ťažké poranenia (mnohopočetné traumy) Rakovina Veľké rozdiely medzi rôznymi formami rakoviny: vysoké riziko rakoviny pankreasu, tiež významne zvýšené pre rakovinu žalúdka alebo nádory na mozgu (zápalová zložka určitých foriem rakoviny pravdepodobne zvyšuje tendenciu k zrážaniu krvi) 24
Sepsa Systémová zápalová reakcia tela na infekciu v krvi, napr. Keď sa v krvi objaví veľké množstvo baktérií, vedie to k masívnej obrannej reakcii, ktorá vedie k vykoľajeniu systému zrážania krvi. V kapilárach celého tela sa môže krv začať zrážať. To vyčerpáva faktory zrážania krvi natoľko, že k vnútornému krvácaniu dochádza v iných častiach tela. Zlyhanie viacerých orgánov Sterilná sepsa (mnohopočetná trauma) Kvôli viacnásobným úrazom, napr. Pri dopravnej nehode môže dôjsť k roztrhnutiu alebo prasknutiu mnohých buniek v tele, čo spôsobí nekontrolovaným vstupom ich zložiek do krvi. Vnútrobunkové látky vyvolávajú všeobecnú zápalovú reakciu (napr. Mitochondrie buniek, ktoré telo vníma ako baktérie). To môže viesť k septickému šoku, aj keď v krvi nie sú žiadne baktérie 25
Antikoagulant Aspirín (Thrombo Ass) Inhibítor agregácie krvných doštičiek Marcumar a podobné účinné látky: Antagonista vitamínu K Aspirín ako antikoagulant kyselina acetylsalicylová (ASA) je známy prostriedok na tlmenie bolesti, protizápalový a antipyretický prostriedok takmer 150 rokov, ktorý tiež inhibuje agregáciu krvných doštičiek (trombocytov). COX: Cyclo-Oxygenase), ktorý produkuje dôležitý aktivátor krvných doštičiek Problém: Zlá tolerancia žalúdka Problém 2: Účinok riedenia krvi spôsobuje napr. Operácie (najmä neurochirurgické) sú problematické, pretože existuje zvýšené riziko krvácania. 26
Inhibítory agregácie krvných doštičiek inhibujú receptory krvných doštičiek, ktoré sú potrebné na ich aktiváciu. Príklady: Clopidogrel, prasugrel inhibujú receptory na aktiváciu krvných doštičiek. Vitamín K Faktory zrážania krvi sú navzájom voľne spojené prostredníctvom vápnikových iónov, aby mohli navzájom čo najrýchlejšie reagovať (a spúšťať prípad zrážania krvi). ) Pre toto voľné spojenie potrebujú modifikáciu (gama-karboxyláciu), ktorú vyrába enzým, ktorý potrebuje vitamín K ako kofaktor. Vitamín K je vitamín rozpustný v tukoch, ktorý je produkovaný črevnou flórou vápnikovým faktorom VIII 27
Antagonisty vitamínu K Deriváty kumarínu (obchodný názov: Marcumar, warfarín) Inhibujú aktiváciu vitamínu K, ktorý je nevyhnutný pre syntézu funkčných faktorov zrážania krvi II, VII, IX a X. Problém: majú veľmi dlhý polčas v tele (asi 1 týždeň), musia sa preto vysadiť asi 2 týždne pred plánovanou operáciou (pri neplánovaných operáciách, pri mimoriadnych udalostiach: vysoké riziko krvácania). Vitamín K sa zvyčajne syntetizuje v črevnej flóre> antibiotiká sa ničia črevná flóra môže tiež viesť k tendenciám ku krvácaniu! Novšie terapeutické prístupy Normálny koagulačný antikoagulátor zápalu. Terapia Trombóza Protizápalová terapia Srdcový infarkt, venózne alebo arteriálne tromby a embólie sú vyvolané zápalovými procesmi. Momentálne je terapeuticky ovplyvnená hlavne hemostáza (normálna koagulácia) a jej spojenie s trombózou. Problémom je zvýšené riziko krvácania. Terapeutický vplyv na zápalové procesy by mohol znížiť trombotické ochorenia bez toho, aby sa stratil ochranný účinok hemostázy alebo normálnej zrážania krvi.
Zápal ako kofaktor v karcinogenéze Zápal indukuje reaktívne kyslíkaté zlúčeniny, ktoré môžu poškodiť DNA (indukuje mutácie). Zápalové procesy indukujú gény, ktoré umožňujú bunkám prežiť (prežitie rakovinových buniek). Chronický zápal mení imunitný systém tak, že už viac nebráni rakovinovým bunkám ( ale skôr stále podporovaný) Zápal podporuje tvorbu nových krvných ciev, cez ktoré sa môžu šíriť metastázy Podporuje zápal Vlastnosti kmeňových buniek Zápalový faktor NF-kappa B viazaný na DNA Ďakujeme za pozornosť! 29