Diabetes mellitus 2. typu

Lieková terapia

Knut Mai a Joachim Spranger, Berlín

Diabetes mellitus 2. typu je komplexná metabolická porucha so zvýšeným rizikom makro- a mikrovaskulárnych komplikácií. Cieľom terapie je znížiť akútne a chronické komplikácie. V posledných rokoch došlo v diagnostike a terapii diabetes mellitus k mnohým zmenám, z ktorých niektoré boli zásadné. Bolo predložených niekoľko štúdií, v ktorých sa skúmali nové lieky na diabetes s ohľadom na klinicky významné koncové ukazovatele. Tento prehľad priraďuje nové údaje zo štúdie klinickej praxi.
Drogová terapia 2018; 36: 159-67.

Zvýšená prevalencia obezity bola v posledných rokoch hlavným faktorom prispievajúcim k zvýšeniu výskytu pacientov s diabetom 2. typu. V súčasnosti sa dá predpokladať, že 7,2% nemeckej populácie trpí cukrovkou 2. typu. Počet neohlásených prípadov je pravdepodobne podstatne vyšší [14].

Diagnózu je možné vykonať pomocou hodnoty HbA1c (tab. 1). Špecifickosť v medznom rozmedzí medzi 5,7 a 6,5% však nie je optimálna, takže pri týchto hodnotách môže byť nevyhnutná o niečo náročnejšia diagnostika pomocou opakovaných stanovení glukózy alebo vykonaním orálneho testu glukózovej tolerancie.

tab. 1. Diagnostické kritériá pre diabetes mellitus 2. typu (venózna plazma)

Glukóza v oGTT *

* orálny glukózový tolerančný test; ** ďalšie príznaky (polyúria, polydipsia, strata hmotnosti atď.); *** Narušená glukóza nalačno a/alebo narušená glukózová tolerancia sa dajú zhrnúť ako narušená regulácia glukózy

V posledných rokoch došlo v diagnostike a liečbe diabetes mellitus k mnohým zmenám, z ktorých niektoré boli zásadné. Terapeutický cieľový rozsah pre úpravu hladiny cukru v krvi je možné teraz individualizovať.

V zásade sú všeobecné ciele liečby a starostlivosti o ľudí s cukrovkou 2. typu definované v Národných pokynoch pre starostlivosť

Zníženie chorobnosti a úmrtnosti
Zníženie rizika srdcových, cerebrovaskulárnych a iných makroangiopatických komplikácií (srdcový infarkt, mŕtvica, amputácia)
Vyvarovanie sa a liečba mikrovaskulárnych komplikácií, ako je retinopatia, nefropatia, neuropatia
Zachovanie alebo obnovenie kvality života
Zvýšenie kompetencie (zmocnenie) osôb postihnutých pri liečbe choroby
Zníženie stigmy choroby
Spokojnosť s liečením
Podpora adherencie terapie
Prevencia a liečba syndrómu diabetickej nohy
Predchádzanie a liečba príznakov zlepšením metabolickej kontroly
Liečba a zlepšenie komorbidít
Minimalizácia vedľajších účinkov liečby a stresu na pacienta z liečby (lekárska starostlivosť)

Pri hodnotení týchto liečebných a terapeutických cieľov však treba brať do úvahy faktory, ktoré uprednostňujú pacienti, vek a (spolu) morbidita, rovnováha medzi prínosom (zníženie rizika s ohľadom na komplikácie spojené s cukrovkou) a vedľajšími účinkami (napr. Riziko hypoglykémie a prírastok hmotnosti) látok a typ terapie, ktorá sa má použiť, sa musí individuálne posúdiť a zohľadniť pri plánovaní terapie.

Na tomto pozadí by sa mali okrem stavu lipidov, telesnej hmotnosti a úpravy krvného tlaku dohodnúť aj na cieľoch liečby metabolizmu glukózy. Z tohto dôvodu sa cieľový koridor HbA1c vo výške 6,5 až 7,5% javí ako optimálny na prevenciu sekundárnych komplikácií. Aj keď riziko kardiovaskulárnych chorôb a úmrtia neustále stúpa so zvyšujúcim sa HbA1c, a to najmä z HbA1c> 6,5% [19, 23], zníženie hodnoty HbA1c pod 6,5% sa odporúča iba vtedy, ak toto zníženie je možné dosiahnuť bezpečnou a bezpečnou terapeutickou stratégiou s malými vedľajšími účinkami. Národné pokyny pre zdravotnú starostlivosť obsahujú iba zoznam zmien životného štýlu a liekov, ktoré so sebou nesú zvýšené riziko významných vedľajších účinkov, ako sú závažná hypoglykémia, výrazné zvýšenie telesnej hmotnosti, zlyhanie srdca alebo pankreatitída, a ktorých prínos bol preukázaný v súvislosti s klinickými cieľmi.

Vzhľadom na zvýšené riziko kardiovaskulárnych príhod pri hypoglykémii [30] je potrebné vyhnúť sa osobitne hypoglykemickým viacnásobným kombináciám perorálnych antidiabetík. Všeobecne sa počas liečby glibenklamidom a inzulínom odporúča maximálne zníženie HbA1c o 7% [4]. Zníženie HbA1c v rozmedzí 6,5% bude pravdepodobne prospešné predovšetkým pre pacientov mladších ako 65 rokov s krátkym trvaním cukrovky a absenciou mikro- a makrovaskulárnych komplikácií [7]. Preto má zmysel obmedziť nastavenie HbA1c, ktoré je blízke norme, najmä na tieto skupiny pacientov. Naopak, starší pacienti s cukrovkou trvajúcou viac ako desať rokov a už existujúcimi komplikáciami by sa mali zamerať na cieľové rozpätie HbA1c na úrovni 7,5% (v jednotlivých prípadoch dokonca vyššie). Individuálne zváženie jednotlivého pacienta ako celku je základným faktorom umožňujúcim optimálnu liečbu v rámci tohto konceptu: U starších multimorbidných pacientov s pomerne kratšou dĺžkou života môže byť cieľ HbA1c nad 8% stále tolerovateľný; V prípade paliatívnych pacientov sa pozornosť zameriava na predchádzanie akútnym príznakom špecifickým pre cukrovku.

Na liečbu diabetes mellitus 2. typu je k dispozícii celý rad možností liekov, ktoré by sa mali používať v každom jednotlivom prípade po zvážení výhod a nevýhod rôznych tried látok.

Metformín

Metformín je v súčasnosti liečbou prvej voľby u pacientov s diabetes mellitus 2. typu. Môže mať zmysel zahájiť liečbu metformínom v čase stanovenia diagnózy, v závislosti od počiatočnej hodnoty HbA1c. Aj keď sa v prvých troch mesiacoch po diagnostikovaní všeobecne odporúča koncepcia výlučne liekovej terapie, ak je táto terapeutická stratégia nedostatočne upravená, metformín zostáva liekom voľby. Tu je to obzvlášť pôsobivé vďaka kombinácii relatívne dobrého zníženia HbA1c bez rýchlej straty účinnosti a nedostatku rizika prírastku hmotnosti a rozvoja hypoglykémie. Okrem toho sa v skupine s metformínom v štúdii UKPDS preukázalo významné zníženie makrovaskulárnych príhod (infarkt myokardu) [25]. Metformín má relatívne vysokú mieru prijatia pacientom: profil vedľajších účinkov je priaznivý a zahŕňa predovšetkým gastrointestinálne ťažkosti, ako je zvracanie, hnačky, strata chuti do jedla a bolesti brucha. Zmeny chuti sú o niečo zriedkavejšie. Avšak gastrointestinálne ťažkosti v počiatočnej fáze možno tiež významne znížiť postupným dávkovaním.

Opatrnosť sa však odporúča v prípade zhoršenej funkcie obličiek a chorôb spojených so systémovým rizikom hypoxie, ako je srdcová alebo respiračná nedostatočnosť alebo stav po nedávnom infarkte myokardu. V týchto prípadoch sa javí zvýšené inak nízke riziko laktátovej acidózy. Ešte pred niekoľkými rokmi sa rýchlosť glomerulárnej filtrácie (GFR) pod 60 ml/min stále považovala za vylučovacie kritérium pre použitie metformínu. Novšie štúdie však naznačujú, že GFR až 45 ml/min stále predstavuje prijateľné riziko laktátovej acidózy [8]. Z tohto dôvodu sa schválenie metformínu rozšírilo aj v Nemecku. Teraz je možné použiť hodnoty GFR medzi 45 a 60 ml, ale v zníženej dávke (max. 2 000 mg/deň rozdelených do 2–3 dávok).

V posledných rokoch sa čoraz viac dostávajú do popredia gastrointestinálne mechanizmy účinku: Okrem nepriamej aktivácie AMP kinázy, ktorá zlepšuje svalovú a hlavne pečeňovú citlivosť na inzulín, má metformín účinky aj na gastrointestinálny trakt. Liečba metformínom pravdepodobne vedie k podstatnej zmene zloženia črevnej flóry [10]. Vzhľadom na rozdiely v mikroflóre medzi pacientmi s alebo bez diabetes mellitus [10] a dôležitosť črevnej flóry pre metabolizmus glukózy [27] môže byť tento mechanizmus relevantný, pokiaľ ide o pozitívne účinky metabolizmu na glukózu sprostredkované metabolínom.

Sulfonylmočoviny a glinidy

Okrem metformínu a inzulínu sú to aj sulfonylmočoviny (Tab. 2) predstavujú jednu z najdlhšie zavedených stratégií liekovej terapie v diabetológii. Zvyšujú uvoľňovanie inzulínu inhibíciou K + -ATP kanálov na beta bunkách a vyznačujú sa relatívne dobrou redukciou HbA1c [17, 26]. Negatívny vplyv na vývoj hmotnosti a vyššia miera hypoglykémie sú klinicky relevantné iba veľmi zriedka s cieľovým HbA1c 7,5%. Avšak najmä u dlhodobo pôsobiacich sulfonylmočovín (vrátane glibenklamidu, glimepiridu) je potrebné pozorovať zdĺhavú hypoglykémiu, z ktorých niektoré pretrvávajú až 72 hodín po prerušení liečby. Najmä starší ľudia s obmedzenou rýchlosťou glomerulárnej filtrácie (eGRF®], repaglinid [Enyglid®]) môžu predpisovať lieky iba v obmedzenom rozsahu od 1. júla 2016. Jedným z hlavných dôvodov tohto rozhodnutia Spolkového spoločného výboru je nedostatok klinických štúdií sledovaných parametrov pre túto triedu látok.

Akarbóza

Ako prandiálne liečivo je akarbóza pomerne horšie tolerovaná kvôli svojim často výrazným gastrointestinálnym vedľajším účinkom. Preto sa liek musí dávkovať postupne. Po 50 mg trikrát denne sa dávka môže zvýšiť na priemerne 100 mg trikrát denne, vo výnimočných prípadoch na 200 mg trikrát denne. Na zníženie gastrointestinálnych vedľajších účinkov možno úvodnú dávku tiež ďalej znížiť. Akarbóza sa vyznačuje nízkym rizikom hypoglykémie a neutrality hmotnosti. U pacientov so zníženou glukózovou toleranciou vedie k 25% zníženiu vývoja cukrovky [5]. Okrem toho by sa mohol znížiť výskyt kardiovaskulárnych príhod ako sekundárny cieľový ukazovateľ [6]. Preto sa podľa názoru autorov javí pokus o terapiu s akarbózou v jednotlivých prípadoch ako koncept alternatívnej terapie. Akarbóza má však iba relatívne slabý účinok na zníženie glukózy.

Pioglitazón

Pioglitazón (Actos ®) je v súčasnosti jediným schváleným glitazónom v Nemecku (Tab. 3). Aj keď nízke riziko hypoglykémie je výhodou tejto látky, jej použitie je významne obmedzené prírastkom hmotnosti pozorovaným počas liečby, zvýšenou frekvenciou zlomenín a zadržiavaním tekutín, čo zahŕňa riziko zhoršenia srdcového zlyhania. Preto by sa jeho použitie malo obmedziť na konkrétne situácie. Tu je potrebné spomenúť napríklad pokročilú alebo terminálnu renálnu insuficienciu (po vylúčení srdcového zlyhania), pri ktorej je možné pioglitazón použiť ako jedno z mála perorálnych antidiabetík. Pozitívne účinky pioglitazónu možno nájsť aj v nealkoholickom tukovom pečeni a cukrovke typu 2 (PMID: 27322798).

Tab. 3. Novšie perorálne antidiabetické lieky

Analógy GLP-1

V klinickej praxi je použitie s.c. Aplikácia je trochu obmedzená, ale už nejaký čas je možné používať látky s týždenným intervalom aplikácie, ak je to potrebné.

Inhibítory DPP4

Okrem analógov GLP-1 existuje ešte jedna skupina látok, trieda inhibítorov DPP4, ktoré zasahujú do inkretínového systému. Miera hypoglykémie, ktorá je na úrovni placeba, orálna cesta podania a všeobecne dobrá znášanlivosť prispeli k častému používaniu tejto skupiny látok v diabetológii, aj keď nie je prítomný úbytok hmotnosti pozorovaný pri liečbe analógom GLP-1. Sitagliptín (Januvia®) a saxagliptín (Onglyza®) sú v súčasnosti dvaja zástupcovia tejto triedy látok, ktorí sú refundovateľní, a preto sa v Nemecku používajú najčastejšie. Pre obe látky sú dostupné kombinované prípravky s metformínom (tab. 4). Potenciál tejto triedy látok na zníženie hladiny cukru v krvi je asi o 0,8 percentuálneho bodu nižší ako HbA1c. Pacienti s miernou renálnou insuficienciou (klírens kreatinínu ≥ 50 ml/min) zvyčajne ešte nepotrebujú úpravu dávky.

Tab. 4. Perorálne kombinované výrobky s metformínom

Glitazón

Príklad komerčného prípravku

Inhibítory DPP4

Príklad komerčného prípravku

Inhibítory SGLT2

Príklad komerčného prípravku

V súčasnosti existujú kardiovaskulárne cieľové štúdie pre oba prípravky u pacientov s diabetes mellitus 2. typu a vysokým kardiovaskulárnym rizikom. Aj keď sa tu preukázala kardiovaskulárna bezpečnosť, napriek redukcii rôznych kardiovaskulárnych rizikových faktorov, ani jedna štúdia nezistila nijakú prevahu v zmysle kardiovaskulárnych výsledkov [12, 22].

Okrem toho sa za možný nežiaduci účinok musí považovať pankreatitída.

Inhibítory SGLT2

S dapagliflozínom a empagliflozínom sú v súčasnosti v Nemecku k dispozícii dva inhibítory sodíkovo závislého transportéra glukózy 2 (SGLT2) ako jednotlivé látky (Forxiga® a Jardiance®) aj vo fixnej kombinácii s metformínom (Xigduo® a Synjardy®) (Tab. 3, Tab. 4). Počas liečby inhibítormi SGLT2 vedie blokáda spätného transportu glukózy v obličkách k zvýšenej glukozúrii, a tým k zníženiu hladiny glukózy v obehu. To umožňuje zníženie HbA1c v priemere o približne 0,7 až 0,8 percentuálneho bodu. Denná strata energie okolo 300 kcal vyvolaná glukozúriou vedie k úbytku hmotnosti okolo 2 až 3 kg za tri až šesť mesiacov. Zdá sa, že je znížený najmä vnútrobrušný tuk [2]. Tieto zmeny sú spojené so znížením triglyceridov a zvýšením hladín HDL cholesterolu.