Difúzne dedičné mutácie rakoviny žalúdka cdh1 Synevo Moldavsko
Všeobecné informácie a odporúčania na vykonanie genetického testu
Rakovina žalúdka je štvrtou najčastejšou rakovinou a druhou najčastejšou príčinou úmrtnosti na rakovinu na svete, s približne 700 000 úmrtiami ročne.
Až 90% rakovín žalúdka je sporadických, pričom faktory životného prostredia majú dôležitú kauzálnu úlohu, ako je strava a infekcia Helicobacter pylori. Sporadické nádory žalúdka sa vyvíjajú procesom, ktorý zahŕňa niekoľko etáp, v ktorých chronická gastritída vedie k atrofii, potom k intestinálnej metaplázii a nakoniec k dysplázii; nádory sú zvyčajne exofytické, často ulceratívne a nachádzajú sa v distálnej časti žalúdka.
Zvyšných 10% pacientov so žalúdočnými nádormi má familiárne formy a 3% z nich sa prenášajú autozomálne dominantne so zvýšenou penetráciou. Dedičná rakovina žalúdka má tendenciu mať difúzny rastový vzorec so slabo diferencovanými bunkami, ktoré infiltrujú sliznicu steny žalúdka a spôsobujú jej zhrubnutie (plastická línia), bez toho, aby vytvorili zreteľnú hmotu a nevykazovali prekurzorové histologické lézie. Pretože bunky obsahujú mucín a jadro je umiestnené excentricky, často sa označujú ako bunky „tesniaceho krúžku“. Rakovina žalúdka bola spojená s niekoľkými dedičnými syndrómami predispozície na rakovinu, ako je nepolypózny dedičný kolorektálny karcinóm (NHPCC/Lynchov syndróm), familiárna adenomatózna polypóza, Peutz-Jeghersov syndróm a dedičná rakovina žalúdka (HDGC) 1; 6 .
Dedičná difúzna rakovina žalúdka je autozomálne dominantne zdedený syndróm, ktorý spôsobuje zvýšenú náchylnosť na difúznu rakovinu žalúdka, pričom 30 - 50% pacientov má inaktivujúce mutácie v géne, ktorý ho kóduje. kadherín E, CDH1. Doterajšie štúdie odhadujú, že kumulatívne riziko difúzneho karcinómu žalúdka do 80 rokov u ľudí s mutáciami CDH1 je asi 67% u mužov a 83% u žien. Okrem toho majú ženy 20 - 40% riziko vzniku lobulárneho karcinómu prsníka. Priemerný vek nástupu dedičnej difúznej rakoviny žalúdka je 38 rokov, v rozmedzí 14-69 rokov. Väčšina druhov rakoviny sa vyskytuje pred 40. rokom života. Vek nástupu sa tiež líši medzi rodinami a v rámci tej istej rodiny.
Výskyt rakoviny žalúdka vykazuje medzinárodné rozdiely. Frekvencia je vyššia v Japonsku (80 prípadov na 100 000) a vo východnej Ázii, ale tiež vo východnej Európe a v častiach Latinskej Ameriky. Aj keď je výskyt rakoviny žalúdka vyšší v Japonsku a Číne, väčšina mutácií v géne CDH1 sa našla v európskych populáciách.
Mutácie v géne CDH1 boli tiež spojené s extragastrickými nádormi - s rakovinou prsníka a pravdepodobne s kolorektálnym lobulárnym karcinómom. Je potrebné poznamenať, že dve tretiny doteraz opísaných skupín HDGC nemajú žiadne zárodočné mutácie CDH1. Toto zistenie čiastočne odráža inherentné obmedzenia spojené so súčasnými detekčnými technikami, ale tiež naznačuje existenciu ďalších génov, ktoré môžu spôsobiť HDGC 1; 4 .
Gén kadherínu E s názvom CDH1 (kadherín 1) bol klonovaný v roku 1995 Berxom a spol., Je lokalizovaný na chromozóme 16q22.1 a má 16 exónov. Doteraz bolo v rodinách s CGDE hlásených približne 100 mutácií. Najbežnejším typom mutácií sú inzercie a malé delécie, ktoré predstavujú asi 35% (1003C> T, 1901C> T a 1137G> A), nezmyslové mutácie (16%) a exónové delécie (5%). Okrem týchto hlavných mutácií sú dva ďalšie varianty, -160 C → A a 163 + 37235G> A, spojené so zvýšeným rizikom HDGC, aj keď tieto genetické abnormality sú zriedka zapojené do agregácie rodín. Neexistuje žiadna špecifická oblasť náchylná na mutácie, tieto sú distribuované po celej dĺžke génu a taktiež neexistujú korelácie medzi fenotypom a typom mutácií CDH1.
Gén kóduje prekurzor kadherínu E, polypeptid 135 KDa. Rýchlo sa spracováva a vytvára zrelú formu 120 KDa, ktorá hrá kľúčovú úlohu pri udržiavaní normálnej architektúry epiteliálneho tkaniva. Caderin E je členom rodiny kadherínov, transmembránových glykoproteínov. V skutočnosti je tento proteín transmembránovým homodimérom, ktorý sprostredkováva interakciu buniek a buniek závislých od vápnika, čo je nevyhnutné pre vytvorenie a udržanie polarity epitelových buniek. Aktivita proteínu v bunkovej adhézii závisí od jeho asociácie s aktínom cytoskeletu prostredníctvom proteínov nazývaných katenín (α-, β- a γ-) 2; 4; 5 .
Mnoho ľudských karcinómov (koža, hlava a krk, prsia, pľúca, štítna žľaza, žalúdok, hrubé črevo a vaječníky) má zníženú expresiu kadherínu E v porovnaní s normálnymi bunkami. Príčinný účinok medzi stratou expresie kadherínu E a tumorigenézou bol demonštrovaný pomocou bunkových línií karcinómu a transgénnych modelov. Štúdie podporujú dôležitú úlohu komplexu kadherín E/katenín v potlačovaní invázie a metastáz a v inhibícii proliferácie. Stratu expresie kadherínu E možno pozorovať u väčšiny difúznych karcinómov žalúdka a lobulárnych nádorov prsníka, ale expresia je obvykle normálna pri sporadických karcinómoch žalúdka, čreva a vývodoch.
Príznaky ochorenia sú v počiatočných štádiách nešpecifické, a keď sú prítomné, bývajú postihnuté ľuďmi aj lekármi ignorované. Keď sa objavia príznaky, pacienti sú v pokročilom štádiu ochorenia. Patria sem bolesti brucha, nevoľnosť, vracanie, dysfágia, postprandiálna plnosť, nechutenstvo a chudnutie. Neskoro v priebehu rakoviny žalúdka možno pozorovať hmatateľnú hmotu. Metastázy spôsobujú hepatomegáliu, žltačku, ascit, kožné uzliny a zlomeniny.
V prípade včasného zistenia difúzneho karcinómu žalúdka, tj pred napadnutím steny žalúdka, môže byť päťročná miera prežitia vyššia ako 90%. Ak sa však diagnóza stanoví v pokročilom štádiu, prežitie po piatich rokoch klesá na menej ako 20% 4 .
Genetické testovanie asymptomatických dospelých s rizikom HDGC sa vykonáva iba u ľudí, ktorí majú blízkeho príbuzného s mutáciou CDH1 spôsobujúcou ochorenie a zvyčajne zahŕňajú rozhovory pred testom, pri ktorých sa vyžadujú dôvody testu, diskutujú sa individuálne znalosti pacienta. o tejto forme ochorenia a možnom vplyve výsledkov pozitívnych alebo negatívnych testov 4 .
Štúdia Brooks-Wilsona a kol. Na 42 rodinách s HGGC stanovila niekoľko kritérií, ktoré treba brať do úvahy pri navrhovaní genetického testovania. Tieto revidované kritériá nahrádzajú kritériá predtým stanovené Medzinárodným konzorciom pre rakovinu žalúdka (IGCLC) a sú použiteľné v Severnej Amerike, severnej Európe a ďalších regiónoch s nízkym výskytom žalúdočných nádorov, ale neplatia v regiónoch s vysokým výskytom, ako napr. Japonsko a Kórea. Šesť kritérií je:
1. Dva alebo viac prípadov rakoviny žalúdka v rodine s najmenej jedným difúznym karcinómom žalúdka diagnostikovaným pred dosiahnutím veku 50 rokov.
2. Tri alebo viac prípadov rakoviny žalúdka v rodine, diagnostikovaných v akomkoľvek veku, s najmenej jedným zdokumentovaným prípadom difúzneho karcinómu žalúdka.
3. Osoba s diagnostikovanou difúznou rakovinou žalúdka pred dosiahnutím veku 45 rokov.
4. Osoba s diagnostikovanou difúznou rakovinou žalúdka a lobulárnou rakovinou prsníka.
5. Jeden člen rodiny s diagnostikovanou difúznou rakovinou žalúdka a ďalší s lobulárnym karcinómom prsníka.
6. Jeden člen rodiny s diagnostikovanou difúznou rakovinou žalúdka a ďalší s „uzavretou“ bunkovou rakovinou hrubého čreva 4 .
Genetické testovanie u ľudí mladších ako 18 rokov bolo vždy kontroverznou záležitosťou. Pretože existujú štúdie u ľudí s diagnostikovanou CGDE do 18 rokov, navrhuje sa testovať maloletých v rovnakom veku s najnižším vekom nástupu rakoviny žalúdka uvedeným v literatúre. Cieľom tohto pravidla je maximalizovať úžitok pre deti a minimalizovať riziká. Vo všeobecnosti vyžaduje žiadosť rodičov o testovanie vysoko rizikových asymptomatických detí poradenstvo pre rodičov aj pre deti 4 .
Prenatálna diagnostika u tehotných žien s vysokým rizikom mutácie CDH1 je možná analýzou DNA extrahovanej z plodových buniek získaných amniocentézou, ktorá sa zvyčajne vykonáva približne v 15 - 18 týždni tehotenstva, alebo biopsiou choriových klkov vo veku približne 10 - 12 týždňov. tehotenstvo. Mutácie spôsobujúce choroby musia byť identifikované pred prenatálnym testovaním u postihnutého člena rodiny 4 .
Odobratý exemplár - krv príde 3 .
Zberová nádoba - vacutainer obsahujúci EDTA ako antikoagulant 3 .
Zozbierané množstvo - 5 ml krvi 3 .
Dôvody zamietnutia skúsiť - použitie heparínu ako antikoagulancia; zrážané alebo hemolyzované vzorky 3 .
Vyskúšajte stabilitu - 7 dní pri 2 - 8 ° C 3 .
Metóda - sekvenovanie všetkých exónov génu CDH1 3 .
Podávanie správ a interpretácia výsledkov
Budú uvedené mutácie detekované v géne CDH1 a genotype 3 .
HDGC sa prenáša autozomálne. Každé dieťa osoby s difúznym karcinómom žalúdka má 50% riziko zdedenia mutácie CDH1.
U väčšiny ľudí s mutáciou CDH1 predisponujúcou k difúznemu karcinómu žalúdka sa dedí od jedného rodiča. Je možné, že rodič, od ktorého sa mutácia dedila, nedostal túto chorobu z dôvodu neúplného prieniku. Neboli hlásené žiadne mutácie de novo.
Riziko súrodencov postihnutej osoby závisí od genetického stavu rodičov. Ak je rodič postihnutý alebo má mutáciu CDH1, riziko jeho prenosu na deti je 50% 4 .
Z dôvodu zvýšeného prenikania mutácií CDH1 spôsobujúcich ochorenie bude od asymptomatických jedincov prenášajúcich tieto mutácie vyžadované zaradenie do programu primárnej prevencie alebo periodického endoskopického monitorovania. Pretože sledovanie endoskopie nie je účinné pri včasnej detekcii HDGC, najlepším preventívnym opatrením je celková profylaktická gastrektómia. V niekoľkých prípadoch asymptomatických jedincov s mutáciami CDH1, ktorí podstúpili úplnú profylaktickú gastrektómiu, vykazoval resekovaný žalúdok malé ložiská difúzneho karcinómu žalúdka, ktoré sa pri histopatologickom vyšetrení endoskopicky nezistili; v týchto situáciách bola gastrektómia liečivá a nebola profylaktická.
Chirurgický zákrok sa odporúča u nosičov mutácií CDH1 vo veku o 5 rokov mladšom ako u najmladšej osoby postihnutej rakovinou žalúdka v rodine. Ľudia, ktorí nesúhlasia s profylaktickou gastrektómiou, by mali byť sledovaní dvakrát ročne chromoendoskopiou a ženy pravidelne sledované pomocou MRI prsnej žľazy. .
1. Aparna Mukherjee, Thomas McGarrity, Kevin Staveley-O’Carroll, Francesca Ruggiero a Maria J. Baker. Dedičná difúzna rakovina žalúdka: záchranný potenciál profylaktickej gastrektómie. In Commun Oncol, 6: 41–45, 2009.
2. F. Graziano, B. Humar2 & P. Guilford. Úloha génu E-kadherínu (CDH1) pri difúznej citlivosti na rakovinu žalúdka: od laboratória po klinickú prax. In Annals of Oncology 14: 1705–1713, 2003.
3. Laboratórium Synevo. Konkrétne odkazy na použitú technológiu spracovania 2010. Typ odkazu: Katalóg.
4. Pardeep Kaurah, David G Huntsman, Hereditary Diffuse Gastric Cancer, Gene Reviews, 2006. www.ncbi.nlm.nih.gov. Typ referencie: Internetová komunikácia.
5. Parry Guilford, BostJan Humar, Vanessa Blair. Dedičná difúzna rakovina žalúdka: translácia zárodočných mutácií CDH1 do klinickej praxe. In Gastric Cancer 13: 1–10, 2010.
6. Robin M. Cisco, James M. Ford, Jeffrey A. Norton, dedičná difúzna rakovina žalúdka, dôsledky genetického testovania na skríning a profylaktickú chirurgiu. In Cancer 2008; 113 (7 dodatkov): 1850–6.