Drogami indukované poškodenie pečene

Gerd Luippold a Klaus Mörike, Tübingen

pečeňových enzýmov

U 9-ročného pacienta s poruchou mozgových záchvatov sa pri rutinnej kontrole preukázali zvýšené aktivity séra v pečeňových enzýmoch. Sérologická hepatitída je negatívna. Liečivo pozostávalo z levetiracetamu, etosuximidu a sultiamu už niekoľko rokov. Predchádzajúce kontroly pečeňových enzýmov, naposledy asi pred 6 mesiacmi, boli normálne.

  • Liečba môže súvisieť so zvýšením aktivity pečeňových enzýmov v sére?
  • Ako je možné klasifikovať poškodenie pečene súvisiace s drogami?
  • Aké sú známe rizikové faktory pre toxicitu pečene vyvolanú liekmi?
  • Ktorá terapia je užitočná na toxické poškodenie pečene liekmi?

pozadie

Počet liekov, ktoré môžu spôsobovať vedľajšie účinky v pečeni, je neobvykle vysoký. Metabolity liečiva tvorené v pečeni sú často veľmi reaktívne a tiež veľmi toxické. Spolu s ďalšími orgánmi je pečeň v strede nežiaducich účinkov súvisiacich s drogami, pretože hrá dôležitú úlohu v metabolizme liekov. Existuje veľa druhov a stupňov závažnosti poškodenia pečene v súvislosti s drogami. Spektrum sa pohybuje od minimálnych nešpecifických zmien laboratórnych parametrov bez klinických následkov po akútnu hepatitídu, chronickú hepatitídu, akútne zlyhanie pečene, zdĺhavú cholestázu, cirhózu a nádory pečene [1].

Väčšina chorôb pečene spojených s drogami je subklinická a aniktérska, takže je ťažké presne určiť ich prevalenciu. U 2% všetkých pacientov prijatých do nemocnice so žltačkou existuje drogovo toxická príčina, u starších pacientov je to až 20%.

Poškodenie pečene antiepileptikami

V danom prípade ide o 9-ročného pacienta s poruchou mozgového záchvatu. Mal zvýšené aktivity pečeňových enzýmov v sére:

  • Aspartátaminotransferáza (AST, GOT = glutamát oxaloacetát transamináza): 174 I.E./l
  • Alanínaminotransferáza (ALT, GPT = glutamát pyruvát transamináza): 436 I.E./l
  • Gama-glutamyltransferáza (y-GT): 454 I.E./l

Pacientka dostávala nasledujúce antiepileptiká:

  • Levetiracetam
    (Keppra®) (2 x 500 mg/d)
  • Etoxuximid
    (Petnidan®) (2 x 250 mg/d)
  • Sultiam
    (Ospolot®) (2 x 100 mg/d)

Na rozdiel od väčšiny klasických antiepileptík (napr. Kyselina valproová, fenytoín) vykazujú tieto antiepileptiká menej hepatálnych vedľajších účinkov. Neexistuje tiež žiadna špecifická kombinácia bohatá na interakciu. Podrobne bola publikovaná kazuistika pre Sultiam [2], v ktorej je zaznamenané progresívne zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov v sére. Pre etosuximid sa uvádza „príležitostné“ zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov v sére [3]. Naproti tomu pre levetiracetam nie sú k dispozícii žiadne informácie [4]. Pretože na stanovenie príčinnej súvislosti nemožno použiť žiadnu časovú koreláciu medzi začiatkom liečby a nástupom vedľajších účinkov, malo by sa zvážiť prerušenie liečby jednotlivými liekmi a ich nahradenie inými antiepileptikami. Poradie vysadenia (sultiam, etosuximid, potom levetiracetam) môže byť založené na publikovanej frekvencii výskytu ochorení pečene vyvolaných liekom a malo by sa udržiavať až do požadovaného zlepšenia alebo normalizácie aktivity pečeňových enzýmov v sére.

Klasifikácia poškodenia pečene

Existuje celý rad rôznych liekov, ktoré môžu spôsobiť potenciálne smrteľné poškodenie pečene (pozri rámček).

Poškodenie pečene spôsobené liekmi možno klasifikovať takto:

Povinná forma

Povinné poškodenie pečene spôsobené liekom nastáva v prípade predávkovania (v užšom zmysle toxické) a je jasne predvídateľné. Závažnosť poškodenia závisí od dávky. Príklady sú halotán, merkaptopurín alebo paracetamol [3].

Nepovinný formulár

Pri bežnom dávkovaní lieku nemožno predpokladať, že by došlo k poškodeniu pečene.

V tomto prípade možno vzhľadom na niekoľko správ o nežiaducich účinkoch rôznych antiepileptík na pečeň predpokladať fakultatívne poškodenie pečene.

Rizikové faktory toxického poškodenia pečene sa delia na ovplyvniteľné a genetické faktory (tab. 1).

poliklinika

Medzi klinické príznaky poškodenia pečene súvisiaceho s drogami patrí strata chuti do jedla, strata hmotnosti, nevoľnosť, svrbenie a vyrážka. Medzi viditeľné príznaky patrí žltačka a zmena farby stolice a tmavá farba moču. Diagnózu drogovo toxických ochorení pečene je možné predpokladať na základe anamnézy lieku, klinických príznakov a laboratórnych nálezov. Podozrenie na diagnózu poškodenia pečene spojeného s drogami je možné až po vylúčení iných ochorení pečene a žlčových ciest. Biopsia môže pomôcť pri diferenciálnej diagnostike. Diagnóza poškodenia pečene v súvislosti s drogami sa často oneskoruje kvôli netypickému klinickému obrazu.

terapia

Liečba toxicity spôsobenej liekom vyvolanou pečeňou si vyžaduje okamžité prerušenie liečby podozrivým liekom bez ohľadu na to, či ide o povinné alebo fakultatívne formy poškodenia pečene. Špecifická lieková terapia sa nepotvrdila pre fakultatívne ochorenie pečene spojené s drogami. Liečba glukokortikoidmi sa však už v jednotlivých prípadoch úspešne použila, najmä u pacientov s alergickou alebo inou imunologickou reakciou. V prípade predávkovania paracetamolom, ktorý sa považuje za súčasť povinného poškodenia pečene súvisiaceho s liekom, sa musí okrem primárneho odstránenia toxínov pridať aj intravenózne vysoké dávky acetylcysteínu, aby sa vylúčili toxické metabolity. Transplantácia pečene je terapia voľby v prípade fulminantného priebehu s akútnym zlyhaním pečene.

Prognóza poškodenia pečene súvisiaceho s liekom sa významne zlepšuje včasnou detekciou a rýchlym vysadením lieku.

Zhrnutie

Široká škála liekov môže spôsobiť pečeňovú reakciu a môže byť príčinou poškodenia pečene až po život ohrozujúce akútne zlyhanie pečene. Je dôležité, aby lekár pri liečbe zvážil potenciálne toxické poškodenie pečene pri liečbe a zvážil rizikové faktory.

literatúry

1. Maddrey WC. Drogom indukovaná hepatotoxicita 2005. J Clin Gastroenterol 200; 39: S83-9.

2. Brockmann K, Hanefeld F. Progresívne zvyšovanie pečeňových enzýmov u dieťaťa liečeného sulthiamom. Neuropediatrics 2001; 32: 165-6.

3. Müller-Oerlinghausen B, Lasek R, Düppenbecker H, Munter KH (eds.). Handbook of Adverse Drug Reactions, Urban & Fischer. Mníchov, Jena 1999.

4. Teschke R. Poškodenie pečene liekmi. Dtsch Med Wochenschr 2002; 127: 1953-7.

Lieky môžu spôsobiť poškodenie pečene?

Áno, veľké množstvo liekov môže spôsobiť poškodenie pečene (Tab. 1). Musí sa rozlišovať medzi povinným poškodením pečene (po predávkovaní, predvídateľné, závislé od dávky) a fakultatívnym poškodením pečene (bežné dávkovanie, nepredvídateľné).

Ako je možné znížiť poškodenie pečene spôsobené liekmi?

Ošetrujúci lekár by si mal byť vedomý liekov, ktoré sú potenciálne toxické pre pečeň, a rizikových faktorov toxického poškodenia pečene a mal by ich brať do úvahy pri predpisovaní liekov.

Prof. Dr. med. Gerd Luippold, lekárska fakulta, Univerzita v Tübingene,
E-mail: [email protected]
Priv.-Doz. DR. Klaus Mörike, Ústav pre farmakológiu a toxikológiu, Katedra klinickej farmakológie, Fakultná nemocnica Tübingen, Otfried-Müller-Str. 45, 72076 Tübingen,
E-mail: [email protected]

Lieky s potenciálne smrteľnou toxicitou pre pečeň

Alopurinol, amiodarón, karbimazol, chlórpromazín, klozapín, dantrolén, desipramín, disulfiram, erytromycín, imipramín, indometacín, izoniazid, merkaptopurín, α-metyldopa, minocyklín, ofloxamidacín, propasracyklín, ofloxamidoaclin

Tabuľka 1. Rizikové faktory toxického poškodenia pečene