Dysfunkcia tukového tkaniva pri obezite a vaskulárnych ochoreniach - Medica Academica
Tuková bunka, ktorá je dlho považovaná zo sekrečného hľadiska za inertnú bunku a má takmer výlučne úlohu ukladania lipidov, odhalila v posledných desaťročiach svoju schopnosť vylučovať množstvo látok (adipokíny, cytokíny) s úlohou regulácie inzulínu. -odpor, sýtosť, zápal, sexuálne funkcie, endotelové funkcie atď. Najdôležitejšie látky sú adiponektín, leptín, visfatín, rezistín, omentín, tumor nekrotizujúci faktor-α (TNF-α), interleukín-6 a angiotenzín II. 1
Adipokíny sa integrujú do siete komunikácie s inými tkanivami a orgánmi, ako sú kostrové svalstvo, mozgová kôra nadobličiek, mozog a sympatický nervový systém, a prispievajú k zvýšeniu chuti do jedla a energetickej rovnováhy, imunity, citlivosti na inzulín, angiogenézy, krvného tlaku, metabolizmus lipidov a hemostáza. 2
Fyziologická úloha adipocytov
a tukové tkanivo
Tukové tkanivo existuje v adipocytoch a v stromálnych-vaskulárnych frakciách, v ktorých sú prítomné makrofágy, fibroblasty, endotelové bunky a pre-adipocyty. Pre-adipocyty pochádzajú z multipotentnej kmeňovej bunky mezodermálneho pôvodu a majú potenciál generovať nové tukové bunky, ktoré pretrvávajú po celý ľudský život.
Hlavnou úlohou tukového tkaniva je izolácia a tlmenie tela, ukladanie voľných mastných kyselín (FFA) po požití potravy a uvoľňovanie FFA počas pôstu, aby sa zabezpečil dostatok energie. Počas postprandiálnej fázy sa FFA absorbujú z krvi v tukovom tkanive po hydrolýze triglyceridov (TG) z lipoproteínov bohatých na triglyceridy (veľmi nízka hustota lipoproteínov-cholesterolu (VLDL-c), chylomikrónov a ich zvyškov) lipoproteín lipázy. 3
Endokrinná funkcia adipocytov: adipocytokíny
Adipocyty a tukové tkanivo produkujú široké spektrum hormónov a cytokínov podieľajúcich sa na metabolizme glukózy (adiponektín, rezistín), metabolizme lipidov, zápaloch (TNF-α, IL-6), zrážaní (PAI -1), krvnom tlaku (angiotenzinogén, angiotenzín II) a pri stravovacom správaní (leptín), čím ovplyvňuje metabolizmus a funkciu mnohých orgánov a tkanív vrátane svalov, pečene, vaskularizácie a mozgu.
Produkcia leptínu je významne zvýšená vo veľkých adipocytoch, je stimulovaná inzulínom a ovplyvnená TNF-a, estrogénmi, FFA a rastovými hormónmi, ale nie je priamo ovplyvnená príjmom potravy.
Leptín je adipocyt odvodený od cytokínov, syntetizuje sa a uvoľňuje sa v tukových bunkách, hrá dôležitú úlohu pri regulácii chuti do jedla (má inhibičnú úlohu), telesnej hmotnosti, prispieva tiež k metabolizmu kostí, účinky sprostredkované špecifickými povrchovými receptormi pre úroveň cieľovej bunky. Leptín sa tiež podieľa na riadení osi hypotalamus-hypofýza-nadobličky, tiež reguluje krvotvorbu a reprodukčné funkcie. Je kódovaný ako odpoveď na gén nazývaný „ob“ (myši s obezitou); znižuje intracelulárne hladiny lipidov v kostrových svaloch, pečeni a pankrease, čím zlepšuje citlivosť na inzulín (5-MS).
Pôsobí antiapoptoticky na T lymfocyty, pričom reguluje ich proliferáciu a aktiváciu. Okrem toho aktivuje monocyty, stimuluje fagocytózu a produkciu cytokínov. Jedným slovom, leptín má imunomodulačnú úlohu, pričom nedostatok leptínu je charakterizovaný zvýšenou náchylnosťou na bakteriálne a vírusové infekcie. V endotelových bunkách však leptín indukuje oxidačný stres a expresiu adhéznych molekúl, čím podporuje endotelovú dysfunkciu a výskyt aterosklerózy. Priame zapojenie leptínu do patogenézy aterosklerózy je však kontroverzné. 5
Pre obezitu je charakteristická zvýšená koncentrácia leptínu, čo by nás viedlo k domnienke, že sú účinky leptínu vyjadrené; žiaduci by bol hlavne anorektický efekt. Pre hyperleptinémiu pri obezite a cukrovke typu 2 je bohužiaľ charakteristická skôr leptínová rezistencia podobná inzulínovej rezistencii. Teória selektívnej leptínovej rezistencie predpokladá, že leptínová rezistencia je skôr ústredná, čo vedie k zníženému anorektickému účinku, ale ostatné účinky zostávajú nedotknuté, mnohé z nich škodlivé. 6
Sekrécia leptínu je stimulovaná inzulínom, čo má znížený účinok u ľudí s inzulínovou rezistenciou. Ukázalo sa však, že nielen hyperinzulinémia, ale aj hyperglykémia prispievajú k modulácii sekrécie leptínu. Leptín zase znižuje syntézu inzulínu, čím uzatvára regulačný obvod. Úloha leptínu v inzulínovej rezistencii je v súčasnosti kontroverzná, ale existuje tendencia akceptovať priaznivejší účinok na inzulínovú rezistenciu. Ženy majú oveľa vyššie koncentrácie nalačno v porovnaní s mužskou populáciou, mechanizmy sú stále nedostatočne objasnené. 7.8
Adiponektín sa nachádza výlučne v bielom tukovom tkanive. Cirkulujúce koncentrácie adiponektínu sú vysoké (500 - 30 000 ug/l), čo predstavuje 0,01% celkových plazmatických proteínov. Má antiaterogénne vlastnosti, ako sa preukázalo in vitro inhibíciou adhézie endotelových buniek a aktiváciou monocytov endotelových buniek znížením produkcie adhéznych molekúl a inhibíciou TNF-α, ako aj protizápalovými funkciami inhibíciou jadrového faktora kB -NFkB) a vedie k zníženiu produkcie IL-6, dôležitého zápalového faktora, ktorý naopak stimuluje hepatálnu sekréciu C-reaktívneho proteínu. Nízke hladiny adiponektínu boli spojené so zvýšeným rizikom vzniku inzulínovej rezistencie, diabetes mellitus 2, hypertenzie a srdcových chorôb. V poslednej dobe sa táto asociácia rozšírila na zvýšenú úmrtnosť po mozgovej príhode. Zdá sa, že mechanizmy súvisia s adiponektínovou stimuláciou endoteliálneho oxidu dusnatého (NO, vazodilatátora a vazoprotektívneho faktora) za ischemických podmienok. 9
Produkcia adipocytov adipocytov sa pri obezite nezvyšuje. Naproti tomu u obéznych alebo diabetických pacientov 2 dochádza k poklesu koncentrácie adiponektínu, zatiaľ čo u pacientov s mentálnou anorexiou sú jeho koncentrácie zvýšené. Pokles koncentrácie adiponektínu v obezite možno čiastočne vysvetliť skutočnosťou, že TNF-a, ktorého koncentrácia je pri obezite zvýšená, inhibuje jeho vylučovanie. Muži, rovnako ako v prípade leptínu, majú nižšie koncentrácie v porovnaní so ženskou populáciou. 10
Obezita vedie k dysfunkcii tukového tkaniva
Dysfunkcia tukového tkaniva a vaskulárne rizikové faktory
Zvýšený krvný tlak, nízky HDL-C (lipoproteín s vysokou hustotou) a zvýšené TG sú nezávislé vaskulárne rizikové faktory, ktoré úzko súvisia s brušnou obezitou a často ich možno regulovať zmenami stravovania a úbytkom hmotnosti.
Stále viac dôkazov naznačuje, že systém renín-angiotenzín-aldosterón (RAS) a leptín sa podieľajú na obezite spojenej s vysokým krvným tlakom ovplyvňovaním homeostázy a vaskulárneho tonusu. U obéznych pacientov je zvýšená koncentrácia angiotenzínu (AGT) a renínu a aktivita enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE). 12.13 Dysfunkcia adipocytov u obéznych osôb produkuje AGT a angiotenzín II, ktoré prispievajú k systémovému poklesu krvného tlaku. Chudnutie iba o 5% a najmä zmenšenie obvodu pása sú spojené so znížením činnosti všetkých zložiek RAS a je sprevádzané poklesom krvného tlaku o 7 mmHg. Liečba inhibítormi SAR predovšetkým zabraňuje alebo oneskoruje vývoj cukrovky 2. typu. 14
Subjekty s nedostatkom leptínu sú normotenzné napriek prítomnosti veľkej obezity. Strata hmotnosti pomocou nízkokalorickej diéty (spôsobená nízkou hladinou leptínu) u obéznych pacientov s vysokým krvným tlakom skutočne viedla k zníženiu krvného tlaku. 15,16 Koncept, že leptín spôsobuje vysoký krvný tlak, je založený na objave leptínu, ktorý reguluje Na +/K + ATPázu v obličkovej a dreňovej kôre. V mozgu vedie leptín k zvýšenej aktivite sympatického nervu zameranej na obličky a periférnej vaskularizácii, čo vedie k zrýchlenému srdcovému rytmu a zvýšenému krvnému tlaku u myší, čo je odpoveďou zistenou v leptínovej rezistencii. 17
Dysfunkcia tukového tkaniva vo viscerálnom tuku a vaskulárne ochorenie
Pomer pásu a bokov (WHR) a obvod pása, dobré ukazovatele brušnej obezity, sú oveľa viac spojené s aterosklerózou a rizikom infarktu myokardu ako BMI (index telesnej hmotnosti). Po kontrole srdcových rizikových faktorov vrátane BMI bolo u žien s WHR najmenej 0,76 pravdepodobnosť vzniku koronárnych srdcových chorôb viac ako dvojnásobná, v porovnaní so ženami s WHR 0,88 boli až trikrát vyššie pravdepodobnosť vzniku koronárnych srdcových chorôb. Viscerálne tukové tkanivo vykazovalo užší vzťah so zápalovými biomarkermi a oxidačným stresom v porovnaní so subkutánnym ukladaním tukového tkaniva na základe CT meraní. Prítomnosť metabolického syndrómu je spojená s nízkymi plazmatickými hladinami adiponektínu, čo odráža dysfunkciu tukového tkaniva a dvoj- až štvornásobne zvýšené riziko vzniku cukrovky typu 2 a vaskulárnych ochorení. 18
Adipocytokíny a vaskulárne choroby
Nízka plazmatická koncentrácia, ktorú produkujú výlučne adipocyty, je dobrým zástupcom pre dysfunkciu adipocytov. Na základe in vitro antiaterosklerotických vlastností môže byť adiponektín dôležitou príčinnou súvislosťou medzi nefunkčnými adipocytmi a rozvojom vaskulárneho ochorenia. 19 V rôznych populáciách zdravých jedincov a u vysoko rizikových pacientov sú nízke hladiny adiponektínu nezávislými prediktormi budúceho vaskulárneho ochorenia. 20 Výsledky prospektívnych a prípadových kontrolných štúdií preukázali možný príspevok koagulačných faktorov a proteínov fibrinolytického systému k rozvoju vaskulárnych príhod. PAI-1 je primárny regulátor fibrinolýzy a je produkovaný viscerálnymi adipocytmi pod vplyvom TNF-a, inzulínu, FFA a glukokortikoidov in vitro. Zvýšené plazmatické hladiny PAI-1 sú spojené so zvýšením vaskulárneho rizika. Je to spôsobené zmenou rovnováhy medzi fibrinolýzou a trombózou.
Intervencie, ktoré ovplyvňujú funkciu tukového tkaniva
Fibráty, ktoré pôsobia ako agonisty PPAR-α (peroxizómový proliferátor aktivovaný receptor), stimulujú bunkovú asimiláciu voľných mastných kyselín a prevládajúce β-oxidačné cesty v pečeni, obličkách, srdci a svaloch. Posledné štúdie ukazujú, že PPAR-a môže byť tiež zapojený do regulácie adipocytového génu špecifického pre metabolizmus mastných kyselín. V kombinácii so znížením mastných kyselín a syntézou triglyceridov sa pozoruje pokles produkcie VLDL. 24,25
Celý text nájdete v tlačenom vydaní Medica Academica, marec 2012.
BIBLIOGRAFIA
1. Koh KK, Park SM, Quon MJ. Leptín a kardiovaskulárne choroby: reakcia na terapeutické intervencie. Circulation 2008 June 24; 117 (25).
2. Fantuzzi G. Tukové tkanivo, adipokíny a zápal. J Allergy Clin Immunol 2005 máj; 115 (5).
3. Nishimura M, Izumiya Y, Higuchi A a kol. Adiponektín zabraňuje mozgovému ischemickému poškodeniu prostredníctvom mechanizmov závislých od endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého. Náklad 2008 15. január; 117 (2).
4. Kougias P, Chai H, Lin PH, Yao Q, Lumsden AB, Chen C. Účinky cytokínov derivovaných z adipocytov na endotelové funkcie: dôsledok vaskulárneho ochorenia. J Surg Res 2005 1. júna; 126 (1).
5. Označte AL, Correia ML, Rahmouni K, Haynes WG. Selektívna rezistencia na leptín: nový koncept vo fyziológii leptínu s kardiovaskulárnymi dôsledkami. J Hypertens 2002 júl; 20 (7).
6. Lenz A, Diamond FB, Jr. Obezita: hormonálne médium. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2008 Február; 15 (1).
7. Otto TC, Lane MD. Vývoj tukov: od kmeňových buniek po adipocyty. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229–242.
8. Stirban A, Negrean M, Götting C a kol. Leptín postprandiálne klesá u ľudí s diabetom 2. typu - účinok znížený metódou varenia. Hormonálny a metabolický výskum v tlači. 2008.
9. Wolk R, Berger P, Lennon RJ, Brilakis ES, Davison DE, Somers VK. Asociácia medzi plazmatickými hladinami adiponektínu a nestabilnými koronárnymi syndrómami. Eur Heart J 2007; 28: 292–298.
10. Basu R, Singh RJ, Basu A, Chittilapilly EG, Johnson MC, Toffolo G, Cobelli C, Rizza RA: Obezita a cukrovka typu 2 nemenia produkciu splanchniccortisolu u ľudí. J.Clin.Endocrinol.Metab, 2005, 90.
11. Rupnick MA, Panigrahy D, Zhang CY, Dallabrida SM, Lowell BB, Langer R, Folkman MJ. Hmotu tukového tkaniva je možné regulovať pomocou vaskulatúry. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: 10730–10735. Epub 29. júla 2002.
12. Rahmouni K, Morgan DA, Morgan GM, Mark AL, Haynes WG. Úloha selektívnej leptínovej rezistencie pri hypertenzii obezity vyvolanej stravou. Diabetes 2005; 54: 2012–2018.
13. Engeli S, Bo¨hnke J, Gorzelniak K, Janke J, Schling P, Bader M, Luft FC, Sharma AM. Chudnutie a systém renín-angiotenzín-aldosterón. Hypertenzia 2005; 45: 356-362.
14. Andraws R, hnedá DL. Účinok inhibície renín-angiotenzínového systému na vývoj diabetes mellitus 2. typu (metaanalýza randomizovaných štúdií). Am J Cardiol 2007; 99: 1006–1012.
15. Hopkins TA, Ouchi N, Shibata R, Walsh K. Účinky adiponektínu v kardiovaskulárnom systéme. Cardiovasc Res 2007; 74: 11–18.
16. Massie´ra F, Bloch-Faure M, Ceiler D, Murakami K, Fukamizu A, Gasc JM, Quignard-Boulange A, Negrel R, Ailhaud G, Seydoux J, Meneton P, Teboul M. Tuk sa angiotensinogénu zúčastňuje rast tkaniva a regulácia krvného tlaku. FASEB J 2001; 15: 2727–2729.
17. Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, Forse´n B, Lahti K, Nisse´n M, Taskinen MR, Groop L. Kardiovaskulárna morbidita a mortalita spojená s metabolickým syndrómom. Diabetes Care 2001; 24: 683–689.
18. Staels B, Dallongeville J, Auwerx J, Schoonjans K, Leitersdorf E, Fruchart JC. Mechanizmus účinku fibrátov na metabolizmus lipidov a lipoproteínov. Circulation 1998; 98: 2088–2093.
19. Sobel BE, DJ Taatjes, DJ Schneider. Intramurálny inhibítor aktivátora plazminogénu typu 1 a koronárna ateroskleróza. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003; 23: 1979–1989.
20. Bouhali T, Brisson D, St-Pierre J, Tremblay G, Perron P, Laprise C, Vohl MC, Vissers MN, Hutten BA, Despre´s JP, Kastelein JJ, Gaudet D. Nízky plazmatický adiponektín zvyšuje riziko predčasného podania ischemická choroba srdca pri familiárnej hypercholesterolémii. Ateroskleróza 2006. Epub, 22. novembra 2006.
21. Devaraj S, Siegel D, Jialal I. Simvastatín (40 mg/deň), hladiny adiponektínu a citlivosť na inzulín u osôb s metabolickým syndrómom. Am J Cardiol 2007; 100: 1397-1399.
22. Jung SH, Park HS, Kim KS, Choi WH, Ahn CW, Kim BT, Kim SM, Lee SY, Ahn SM, Kim YK, Kim HJ, Kim DJ, Lee KW. Účinok úbytku hmotnosti na niektoré sérové cytokíny pri ľudskej obezite: zvýšenie IL-10 po úbytku hmotnosti. J Nutr Biochem 2008; 19: 371–375.
23. Horáková D, Pastucha D, Stejskal D, Kollárova H, Azeem K, Janout V. Hladiny proteínu viažuceho mastné kyseliny adipocytov a hladiny C-reaktívneho proteínu ako indikátory vývoja inzulínovej rezistencie. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Česká republika. 2011 Dec; 155 (4): 355-9
24. Palsgaard J, Emanuelli B, Winnay JN, Sumara G, Karsenty G, Kahn CR. Presluch medzi signalizáciou inzulínu a Wnt v preadipocytoch: Úloha proteínu-5 súvisiaceho s LDR receptorom (LRP5). J. Biol. Chem. 2012 15. februára.
25. Rice BH, Cifelli CJ, Pikosky MA, Miller GD. Mliečne zložky a rizikové faktory pre kardiometabolický syndróm: nedávne dôkazy a príležitosti pre budúci výskum. Adv Nutr. 2011 september; 2 (5): 396-407. EPUB 2011 6. septembra.