Emery-Dreifussova svalová dystrofia na Univerzite zriedkavých chorôb
Lenuţa Popa
Klinická definícia
Emery - Dreiffova svalová dystrofia (DMED) je zriedkavé genetické ochorenie spôsobené geneticky podmieneným nedostatkom dvoch typov proteínov cytoskeletu: emerínu a laminy Ace C.
Emerin je cytoskeletový proteín bohatý na seríny, ktorý sa nachádza na vnútornej membráne jadra priečne pruhovaných (kostných) a myokardiálnych svalových buniek a pomáha udržiavať stabilitu jadrovej štruktúry a funkcie, najmä vo svaloch, ktoré sú veľmi potrebné kontrakčnými pohybmi - dôsledná relaxácia a zvýšený prietok vápnik.
Lamin A a C sú proteíny jadrovej membrány, ktoré interagujú s emerínom a tiež zabezpečujú ukotvenie jadra k plazmatickej membráne a umiestnenie vo vnútri bunky.
V závislosti od typu deficitného proteínu bolo niekoľko podobných foriem ochorenia opísaných ako spôsob klinického prejavu, ktorý je však spôsobený defektmi rôznych génov lokalizovaných na rôznych chromozómoch (heterogenita lokusov) a prenášaných podľa rôznych vzorcov.
Z nich najbežnejšia forma je svalová dystrofia (DM) spôsobená mutáciami v géne DMED, géne nachádzajúcom sa na X komozóme (Xq 28), ktorý kóduje syntézu emerínového proteínu.
Frekvencia ochorenia
Výskyt tejto formy DM je 1/100 000 jedincov.
Genetické aspekty
Mutácie v géne DMED (identifikovaných viac ako 70), ako aj mutácie v géne LMN, určujú syntézu nefunkčných proteínov cytoskeletu, ktoré nie sú schopné zabezpečiť štrukturálnu (architektonickú) integritu, správne umiestnenie vo vnútri bunky a funkciu jadier svalových vlákien. Postihnuté sú kostrové svaly ramien, paží, nôh (peroneálne svaly) a krku, pri ktorých dochádza k svalovým atrofiám (postupné miznutie svalových vlákien tvoriacich svaly a ich náhrada vláknitým a tukovým tkanivom), ako aj kontraktúry a sťahy šliach. začarované a nefunkčné polohy postihnutých segmentov (končatiny, krčná chrbtica). V bunkách myokardu je emerínový proteín spojený s interkalárnymi platničkami, a preto u týchto pacientov predstavuje závažnosť srdcových prejavov (poruchy srdcového vedenia).
Choroba sa prenáša podľa recesívneho modelu spojeného s chromozómom X, v ktorom sú matkami prenášačky, často bez známok ochorenia, ktoré postihujú hlavne chlapcov. X-viazané recesívne gény sa častejšie vyskytujú na jednom z matkiných X chromozómov.
Kvôli randomizácii chromozómu X sa však ochorenie môže vyskytnúť u 10 až 20% žien s diskrétnou svalovou slabosťou a/alebo kardiomyopatiou.
V postihnutých rodinách môže choroba preskočiť generáciu. V prípadoch bez rodinnej anamnézy môže k nej dôjsť v dôsledku mutácie de novo.
Rovnaké klinické prejavy môžu byť spôsobené mutáciami v laminárnom géne A/C (LMNA), géne umiestnenom na chromozóme 1q21.3, ktorý je exprimovaný v neskorých štádiách embryonálneho vývoja vo všetkých tkanivách okrem erytrocytov.
V týchto prípadoch sa choroba prenáša podľa autozomálne dominantného modelu (AD) od jedného postihnutého rodiča alebo menej často podľa situácie autozomálne recesívneho modelu (AR), v ktorej sú obaja rodičia nositeľmi mutácie. Frekvencia týchto AD alebo AR prenosových foriem DM v dôsledku nedostatku laminárneho proteínu A/C nie je známa.
Znaky, ktoré odlišujú formu AD určenú nedostatkom laminátu A/C od formy súvisiacej s chromozómom X (DMED podľa nedostatku emerínu), sú:
• zvyčajne nižšia závažnosť skeletálnych prejavov
• preferované postihnutie dolných končatín
• svalová slabosť prítomná pred kontrakciami a stiahnutím šliach
• častejšie spojenie kardiomyopatie a srdcového zlyhania.
V homozygotných formách deficitu LMNA sú zriedkavé formy s AR prenosovým modelom, v ktorom je ochorenie zdedené od oboch rodičov, fenotyp je závažný a prejavuje sa: hypokinéza plodu (pomalé vnútromaternicové pohyby plodu), pľúcna hypoplázia a artrogrypóza (stuhnuté kĺby). prítomný od narodenia.
Klinické príznaky
Klinický obraz choroby má u jednotlivých jedincov rôzny stupeň závažnosti. Môže to začať v každom veku. Prvé príznaky sa zvyčajne vyskytujú v detstve, častejšie po 10. roku života a sú zastúpené v poradí:
• kontrakcie achilových šliach a lakťov s skorým nástupom
• zjavná nekoordinovanosť pohybov končatín
• strata pohyblivosti kĺbov
• stuhnutie (stuhnutie) krčnej chrbtice
• nemožnosť ohybu krku
• svalová slabosť v peroneálnych svaloch nôh a svalov rúk
• súkromná chôdza, na vrcholoch (digitigrade)
• infundibuliformná hrudná kosť (hlboká)
• niekedy závažná srdcová arytmia (so zvýšeným rizikom náhlej smrti).
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
Diagnóza ochorenia je založená na klinickom vyšetrení a výsledkoch doplňujúcich vyšetrení, ktoré zahŕňajú:
stanovenie koncentrácií svalových enzýmov v sére (možno normálne)
Svalová biopsia a histologické vyšetrenie uskutočnené optickým mikroskopom (zvýrazňuje vzhľad myopatie: svalové vlákna rôznej veľkosti, častejšie vlákna typu I, malé s mnohými jadierkami; striedanie atrofických vlákien, nekróza a endomysiálna fibróza) a elektronicky na úrovni bunkovej membrány). Imunohistochemické techniky a vyšetrenie so špecifickými protilátkami umožňujú identifikáciu chybného proteínu.
EKG (príznaky: sínusová bradykardia, predĺžený interval PR, úplný AV blok)
Analýza DNA (umožňuje jednoznačnú diagnostiku ochorenia).
Genetické rady
Genetické poradenstvo je užitočné pri hodnotení rizika vzniku ochorenia u nového člena rodiny. V postihnutých rodinách môžu byť chlapci chorí a dievčatá môžu byť nosičmi. Chlapec od matky, ktorá nesie mutáciu, má 50% riziko zdedenia mutácie a následného rozvoja choroby. 50% dievčat môže byť tiež prepravkyňou. Všetky dcéry otca s DMED budú niesť mutáciu a môžu tak prenášať chorobu na svoje potomstvo.
V prípade foriem s autozomálnym prenosom je riziko recidívy choroby u potomkov rôzne v závislosti od typu génu. Ak je gén dominantný, riziko je 50% pre každé z detí, ak je gén recesívny, riziko je 25% pre každé tehotenstvo.
Prenatálna diagnostika
Teoreticky je to možné, indikuje sa to u rodín s pozitívnou anamnézou a mutáciami charakterizovanými u členov rodiny a pozostáva z molekulárnych testov na identifikáciu mutácie.
Vývoj a prognóza
Vývoj choroby je pomalý, progresívny. Svalová slabosť, prvá známka a súčasne podstatná vlastnosť ochorenia, sa zvýrazňuje s vekom, čo určuje časovú stratu svalovej funkcie a schopnosti vykonávať určité pohyby. Progresia je tiež svalová atrofia. Poškodenie srdca je neustále.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
Liečba týchto foriem DM spočíva ako v iných svalových ochoreniach:
• pravidelné cvičenie
• antiarytmiká alebo kardiostimulátor podľa potreby
Je potrebné vyhnúť sa intramuskulárnym injekciám.
Každodenný život
Niektoré formy zachovávajú po dlhšiu dobu fyzické schopnosti pacienta, iné majú rýchlo deaktivujúci vývoj.