Farmakoterapia obezity
Súčasný stav a perspektívy
Thomas Rotthoff a Werner A. Scherbaum, Düsseldorf
Je ťažké dosiahnuť dlhodobý úspech v liečbe obezity, a preto sa zdá byť užitočná lieková terapia. U dostupných liekov sa však zatiaľ dá odporučiť iba obmedzené trvanie liečby vzhľadom na študijnú situáciu a vzhľadom na vedľajšie účinky. Napriek pozitívnemu vplyvu na jednotlivé náhradné parametre sa prínos týchto možností liečby javí ako celkovo nepresvedčivý, neexistujú štúdie sledovania parametrov, ktoré by preukázali prínos presahujúci zlepšenie jednotlivých parametrov. Okrem schválených liekov sú v tomto prehľade predstavené aj perspektívy nových terapeutických konceptov.
Kľúčové slová: rimonabant, sibutramín, orlistat, axokín, topiramát
Drug Therapy 2006; 24: 314-9.
Tabuľka 1. Sympatomimetiká na krátkodobú liečbu znižovania hmotnosti
Boxogetten® S-vencipon, Recatol® mono
Zvyšujúca sa prevalencia obezity s jej početnými rizikovými faktormi a sprievodnými ochoreniami predstavuje terapeutickú výzvu.Mnoho konzervatívnych terapií vykazuje malý dlhodobý úspech, a preto rastie potreba možností medikamentóznej liečby. V nasledujúcom prehľade sú okrem liekov schválených na liečbu obezity predstavené a diskutované aj ďalšie účinné látky ovplyvňujúce hmotnosť a perspektívy nových terapeutických konceptov.
Krátkodobá terapia
Centrálne pôsobiace sympatomimetiká schválené na krátkodobú liečbu úbytku hmotnosti (Tab. 1) ovplyvňujú kontrolu chuti do jedla a sýtosti. Pôsobia na centrálny nervový systém uvoľňovaním noradrenalínu a dopamínu z extragranulárnych zásob adrenergných neurónov v mozgu. Existuje iba niekoľko menších štúdií o amfepramóne a fenylpropanolamíne. Použitie týchto látok je schválené iba na krátke štyri až šesťtýždňové ošetrenie, a preto nemá význam pre nevyhnutnú dlhodobú liečbu obezity. Pretože pre dlhodobú terapiu neexistuje žiadny základ bezpečnosti, použitie týchto účinných látok pri liečbe obezity sa neodporúča. Nie sú zohľadnené v pokynoch pre liečbu obezity.
Dlhodobá terapia
Sibutramín a orlistat boli jediné látky schválené na dlhodobú liečbu obezity.
21. júna 2006 bol rimonabant schválený Európskou agentúrou pre lieky na liečbu obezity; v súčasnosti sú k dispozícii údaje o účinnosti a znášanlivosti lieku v priebehu dvoch rokov.
Sibutramín
Sibutramín (Reductil®) je určený na liečbu obezity súvisiacej so stravou ako súčasť komplexného liečebného konceptu. Liek bol na to schválený v januári 1999. Aktuálnymi indikáciami sú index telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 kg/m2 a BMI ≥ 27 kg/m2 s rizikovými faktormi súvisiacimi s obezitou, ako je diabetes mellitus 2. typu alebo dyslipidémia.
Princíp práce a účinky
Sibutramín je inhibítorom centrálneho spätného vychytávania noradrenalínu a serotonínu, ako aj slabým inhibítorom spätného vychytávania dopamínu, pričom hlavný úbytok hmotnosti sa pripisuje nepriamemu noradrenergnému účinku [1]. Účinná látka je schválená na chudnutie a jeho udržiavanie v súvislosti s nízkokalorickou stravou. Sibutramín sa podáva v dávke 10 až 15 mg jedenkrát denne. Ak nedôjde k dostatočnému úbytku hmotnosti pri dávke 10 mg/d, odporúča sa zvýšiť dávku na 15 mg/d, ak je tolerovaná.
Výsledky niekoľkých systematických prehľadov dlhodobých štúdií so sibutramínom - so súčasným znížením kalórií - preukázali významné, aj keď mierne zníženie hmotnosti v porovnaní s placebom v priebehu jedného až dvoch rokov [2, 3]. Pri zvažovaní troch štúdií s minimálnym trvaním jedného roka stratili pacienti so sibutramínom o 4,3 kg (95% interval spoľahlivosti [95% CI] 3,6–4,9) väčšiu váhu ako pacienti v skupine s placebom. BMI sa mohol znížiť o 1,5 kg/m2 v skupinách liečených sibutramínom v porovnaní s placebom. 15% pacientov (95% CI 4–27) dosiahlo zníženie hmotnosti o 10% pôvodnej hmotnosti alebo viac [4–6]. Väčšinu účastníkov štúdie tvorili ženy. Priemerný BMI bol 33,4 kg/m2, priemerný vek bol 47 rokov.
V porovnaní so zmenami životného štýlu je samotná terapia sibutramínom menej úspešná po dobu jedného roka: –6,7 kg (± 7,9 kg) oproti –5,0 kg (± 7,4 kg). Kombinácia zmien životného štýlu a sibutramínu však bola lepšia ako monoterapia: -12,1 kg (± 9,8 kg) [7]. Vo všetkých štúdiách vysoký podiel pacientov, ktorí zo štúdie vypadli, obmedzil informačnú hodnotu (pozri tiež rámček).
U diabetikov 2. typu vykázal sibutramín redukciu hmotnosti o 5,1 kg (95% CI 3,2–7,0) v porovnaní s placebom v období 12 až 52 týždňov sledovania [8].
Náklady na terapiu
Ročné náklady na terapiu dosahujú asi 430 eur (dávka 15 mg sibutramínu denne; stav k augustu 2006) podľa dávky 10 až 15 mg denne uvedenej v štúdiách. Príprava vyžaduje lekársky predpis a nie je hradená zo zákonného zdravotného poistenia.
Vedľajšie účinky
V nemeckom systéme spontánneho zaznamenávania nežiaducich účinkov bola od schválenia dokumentovaná spoločná databáza Drogovej komisie Nemeckej lekárskej asociácie (AkdÄ) a Spolkového ústavu pre drogy a lekárske prístroje (BfArM) 121 prípadov so 467 nežiaducimi účinkami [9]. Väčšina nežiaducich účinkov súvisí s centrálnym, periférnym a autonómnym nervovým systémom (bolesti hlavy, závraty, tachykardia, sucho v ústach a hypertenzia) a psychiatrickými poruchami (poruchy spánku, nervozita, úzkosť).
Vedľajšie účinky na myo-, endo-, perikardové a srdcové chlopne tvoria relatívny podiel 11% hlásení. Zvýšená pozornosť sa venovala týmto nežiaducim účinkom, pretože predtým používané lieky na potlačenie chuti do jedla, ako je dexfenfluramín a fenfluramín, museli byť z trhu stiahnuté z dôvodu zvýšeného množstva hlásení o pľúcnej hypertenzii a zmenách srdcových chlopní. U sibutramínu neboli doteraz hlásené žiadne prípady pľúcnej hypertenzie alebo zmien srdcových chlopní. V šesťmesačnej štúdii sa pri užívaní sibutramínu nedokázal zvýšený výskyt zmien srdcových chlopní [10]. Vo všetkých dlhodobých štúdiách sa pri liečbe sibutramínom v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné, aj keď mierne zvýšenie krvného tlaku (systolický o 1,9 mm Hg, 95% CI 0,2–3,6 alebo diastolický o 1–4 mm Hg). a ukázalo sa štatisticky významné zvýšenie srdcovej frekvencie [4, 6, 11, 2].
Aj keď v randomizovaných štúdiách neboli hlásené žiadne závažné vedľajšie účinky, horná hranica intervalu spoľahlivosti pre nežiaduce účinky u všetkých pacientov, ktorí dostávali sibutramín, bola 0,15%. Počet závažných vedľajších účinkov by sa tak dal odhadnúť na 1,5 na 1 000 prípadov [12].
V kritike
Od svojho schválenia sa sibutramín (Reductil® alebo Meridia® v USA) opakovane dostáva pod verejnú kritiku, pokiaľ ide o hodnotenie rizika a prínosu. Opakované výzvy na stiahnutie z trhu. V Európe bol prípravok dočasne stiahnutý z trhu v Taliansku a teraz ho môžu predpisovať iba kardiológovia, endokrinológovia a internisti [13].
Rozhodnutie talianskeho ministerstva zdravotníctva tiež podnietilo Európsku agentúru pre lieky EMEA a BfArM k prehodnoteniu lieku Reductil® spolu s ďalšími členskými štátmi EÚ [14]. V rámci postupu hodnotenia v EMEA sa spoločnosť zaviazala uskutočniť štúdiu s cieľom posúdiť vplyv sibutramínu na kardiovaskulárne riziko [15].
Toto bolo zahájené ako štúdia SCOUT (štúdia výsledku kardiovaskulárnej morbidity/mortality sibutramínu u jedincov s nadváhou alebo obezitou pri riziku kardiovaskulárnej príhody); Účastníci štúdie sú pacienti s nadváhou a obezitou, pacienti s kardiovaskulárnym rizikom, ktorí majú 55 rokov alebo viac, t. J. Pacienti s BMI medzi 27 a 45 kg/m2, diabetes mellitus 2. typu a buď s koronárnou chorobou srdca (CHD), alebo s ochorením periférnych arteriálnych oklúzií (PAD). > IIa alebo pacienti, ktorí už prekonali srdcový infarkt alebo mozgovú príhodu. U týchto pacientov sa skúma dlhodobá bezpečnosť a účinnosť sibutramínu v porovnaní s placebom pri liečbe telesnej hmotnosti. Štúdia má trvať päť rokov. Výsledky tejto dlhodobej štúdie so sibutramínom budú môcť prvýkrát preukázať, či má sibutramín vplyv na klinicky významné koncové ukazovatele.
Orlistat
Orlistat (Xenical®) je na trhu od konca 90. rokov 20. storočia a je schválený v kombinácii s mierne hypokalorickou diétou na liečbu obéznych pacientov a pacientov s nadváhou s BMI ≥ 28 kg/m2 so sprievodnými rizikovými faktormi.
Princíp práce a účinky
Orlistat je derivát lipstatínu, prirodzene sa vyskytujúceho inhibítora lipázy produkovaného Streptomyces toxytricini. Orlistat sa viaže na gastrointestinálnu lipázu v lúmene tenkého čreva. Tým sa zabráni hydrolýze triglyceridov, ktoré sa prijímajú spolu s jedlom.
Pacienti, ktorí užívajú 120 mg orlistatu s jedlom, vylučujú približne jednu tretinu tukov, ktoré konzumujú. To znižuje príjem tukov a kalórií [16].
Pre Orlistat sú k dispozícii dlhodobé randomizované štúdie pre väčší počet pacientov. Z metaanalýzy [2] 11 štúdií s dobou sledovania najmenej jeden rok došlo k ďalšiemu zníženiu hmotnosti o 2,7 kg (95% CI 2,3–3,1) v porovnaní s placebom. Počas fázy udržovania hmotnosti - po redukcii hmotnosti - všetci pacienti opäť pribrali, účinok podávania orlistatu bol o 7 až 22% nižší ako v prípade placeba.
Prvé skúsenosti z 54-týždňovej randomizovanej kontrolovanej štúdie sú teraz k dispozícii aj pre dospievajúcich. Bolo preukázané zníženie BMI o 0,55 kg/m2 pri liečbe orlistatom a zvýšenie o 0,31 kg/m2 pri placebe [17]. V najdlhšej následnej štúdii (XENDOS, Xenical v prevencii cukrovky u obéznych osôb) sa po štyroch rokoch preukázalo mierne, ale významné zníženie hmotnosti v porovnaní s placebom [18]. Napriek miernemu zníženiu hmotnosti bol tu výskyt diabetes mellitus 2. typu nižší ako v skupine s placebom.
Vedľajšie účinky
V spoločnej databáze AkdÄ a BfArM bolo od schválenia zdokumentovaných 148 prípadov so 487 nepriaznivými účinkami [9]. Väčšina nežiaducich účinkov sa týka tráviaceho traktu (bolestivé brucho, pankreatitída, nevoľnosť) a zmien pečene a žlčových ciest (zvýšenie pečeňových enzýmov, hepatitída). Tuková stolica predstavuje až 50% vedľajších účinkov [17].
Náklady na terapiu
Podľa dávky stanovenej v štúdiách na 120 mg trikrát denne (alebo s každým hlavným jedlom) sú náklady na terapiu okolo 1 200 eur (N3) na jeden rok (od augusta 2006).
O kombinovanej liečbe sibutramínom a orlistatom nie sú takmer žiadne publikované údaje. Celkovo sa zdá, že účinky sibutramínu na chudnutie sú väčšie ako účinky orlistatu.
Rimonabant
Rimonabant (Acomplia®) je selektívny antagonista kanabinoidného receptora 1 (CB1).
Endokanabinoidný systém prispieva k fyziologickej regulácii energetickej rovnováhy, príjmu potravy a metabolizmu lipidov a glukózy prostredníctvom centrálnych a periférnych metabolických účinkov. Receptory CB1 možno detekovať v niekoľkých mozgových oblastiach a rôznych periférnych tkanivách vrátane tukového tkaniva, gastrointestinálneho traktu, hypofýzy, nadobličiek a sympatických ganglií, ale tiež v srdci, pľúcach, pečeni a močovom mechúre. Na zvieracích modeloch je endokanabinoidný systém nadmerne aktivovaný pri nadmernom príjme potravy, takže je možné znížiť prísun potravy blokovaním systému.
Teraz sú k dispozícii výsledky zo štúdií fázy III s viac ako 3 000 pacientmi na maximálnu dobu dvoch rokov, ktoré dokazujú úbytok hmotnosti: RIO-Lipidy [23], RIO-Európa [24] a nedávno publikovaný RIO-Sever. Štúdia o Amerike [25]. Všetky tri štúdie ukazujú významné zníženie hmotnosti rimonabantu v porovnaní s placebom po jednom roku (Tab. 2).
Do štúdie RIO Severná Amerika boli zaradení pacienti s BMI> 27 kg/m2
s liečenou alebo neliečenou hypertenziou alebo dyslipoproteinémiou a boli randomizovaní do troch liečebných ramien (5 alebo 20 mg rimonabantu alebo placebo). Podiel pacientov, ktorí boli schopní znížiť svoju váhu o viac ako 10% po jednom roku, bol 9% v skupine s placebom, 11% s 5 mg rimonabantu a 25% s 20 mg rimonabantu. Pacienti, ktorí dostali 20 mg rimonabantu, boli potom opäť randomizovaní a dostali rimonabant alebo placebo na ďalší rok. Hmotnosť sa dala udržať pomocou rimonabantu, zatiaľ čo pacienti s novou terapiou placebom opäť zväčšili svoju váhu.
Do štúdie RIO-Lipidy boli zahrnutí pacienti s neliečenou dyslipoproteinémiou, ale pacienti s diabetes mellitus boli vylúčení. Po jednom roku sa zistilo zvýšenie HDL cholesterolu, ako aj zníženie obvodu brucha a triglyceridov. Ostatné štúdie tiež ukazujú pozitívny vplyv na kardiometabolické rizikové faktory.
Hlavným bodom kritiky všetkých štúdií je vysoká miera predčasného ukončenia štúdia (Tab. 2). Na vyhodnotenie údajov sa na vyhodnotenie použila posledná nameraná hodnota pre pacientov, u ktorých nebolo možné po jednom roku pribrať. Tento prístup je problematický v tom, že je založený na nerealistickom predpoklade, že hmotnosť sa po poslednom meraní nezmení. Z iných štúdií obezity je však známe, že po ukončení liečby obezity sa prírastok hmotnosti často opakuje. Z dôvodu novej koncepcie terapie sú nevyhnutne k dispozícii iba výsledky štúdie s náhradnými hodnotami.
V doteraz vykonaných štúdiách je látka opísaná ako dobre znášaná. Medzi častejšie vedľajšie účinky patrí bolesť hlavy a nevoľnosť. Psychiatrické poruchy (depresia, úzkostné poruchy, nepokoj, poruchy spánku) viedli k prerušeniu liečby u 7% pacientov užívajúcich 20 mg rimonabantu.
Lieky s účinkom na zníženie hmotnosti
Niekoľko látok, často s neurologickými alebo psychiatrickými indikáciami, má za následok zníženie hmotnosti ako vedľajší účinok. Na základe tohto pozorovania sa uskutočnili štúdie o liečbe obezity.
Pre selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu fluoxetín (napr. Fluctin®), ktorý sa tiež používa pri poruchách stravovania, ako je bulímia, bolo v kratších a menších štúdiách popísané zníženie hmotnosti v porovnaní s placebom [19]. Zníženie hmotnosti o 5,1 kg (95% CI 3,3–6,9) sa preukázalo počas obdobia 24 až 26 týždňov [8], ale nepreukázal sa udržateľný účinok [20]. Neschválili sme prípravu na liečbu obezity.
Bupropion (Zyban®) sa používa na podporu ukončenia fajčenia u pacientov závislých od nikotínu a je tiež schválený ako antidepresívum v iných krajinách. Liek nie je schválený na liečbu obezity. V menších kontrolovaných štúdiách však bolo možné dokumentovať mierny vplyv na telesnú hmotnosť, ktorý sa pohyboval od 4,9 ± 3,4% do 1,3 ± počas ôsmich týždňov u 50 obéznych žien, ktoré konzumovali 1 600 kcal denne 2,4% presunutých [21]. Štúdie trvali maximálne 48 týždňov [22]. Profil vedľajších účinkov, hlavne s psychiatrickými vedľajšími účinkami a správami o pokusoch o samovraždu, je problematický.
Potenciálne nové terapeutické prístupy
Axokiny
Štúdie o amyotrofickej laterálnej skleróze (ALS) preukázali, že ciliárny neurotrofický faktor (CNTF) pôsobí ako endogénny neuroprotektívny faktor v Schwannových bunkách a astrocytoch a je schopný zastaviť progresiu ochorenia. Ako vedľajší účinok sa ukázalo zvýšené zníženie hmotnosti u týchto primárne neobéznych pacientov.
Teraz je známe, že CNTF a hormón leptín, ktorý reguluje sýtosť, sú pri spracovaní intracelulárneho signálu navzájom spojené a majú vplyv na príjem potravy a telesnú hmotnosť.
12-týždňová štúdia na zisťovanie dávky so 173 obéznymi pacientmi sa uskutočňovala pomocou geneticky upraveného, rekombinantného a vysoko účinného CNTF, v ktorom sa preukázalo väčšie zníženie hmotnosti v porovnaní s placebom [26]. Látka sa musí injikovať subkutánne, čo so zvyšujúcou sa dávkou tiež viedlo k väčšine vedľajších účinkov v oblasti miesta aplikácie. Na žiadosti vo forme tabliet sa pracuje. Vedľajším účinkom bola okrem nevoľnosti a kašľa aj tvorba protilátok.
Antiepileptiká: topiramát a zonisamid
Mechanizmy, ktoré vedú k úbytku hmotnosti v liečbe topiramátom (Topamax®), sú stále nejasné, predpokladá sa však účinok potlačujúci chuť do jedla. Anorektický účinok pravdepodobne súvisí s antagonizujúcim účinkom na glutamát. V dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii sa v priebehu roka preukázala významne väčšia strata hmotnosti v porovnaní s placebom v závislosti od dávky [27], ktorá trvala aj dlhší čas. Vedľajšie účinky v oblasti centrálneho a periférneho nervového systému (somnolencia, parestézie, poruchy pamäti a psychiatrické poruchy) sú problematické. Viac ako 90% liečených pacientov sa sťažovalo na parestéziu a u 17% pacientov bola liečba prerušená kvôli centrálnym vedľajším účinkom.
Pre zonisamid (Zonegran®) v kombinácii s hypokalorickou diétou existujú údaje z dvojito zaslepenej, randomizovanej kontrolovanej štúdie trvajúcej 16 týždňov: Zníženie hmotnosti pri podaní zonisamidu bolo 5,9 kg v porovnaní s 0,9 kg pri placebe [28]. Rozsah vedľajších účinkov bol popísaný ako nízky kvôli stručnosti štúdie. Pri dlhodobom používaní možno očakávať vedľajšie účinky, ako sú tie, ktoré sa spájajú s dlhodobou antiepileptickou liečbou (pozri vyššie).