Fatálna interakcia podporuje Ewingov sarkóm - MedMix
Ewingov sarkóm je zhubný karcinóm kostí, ktorý sa vyskytuje hlavne u detí, dospievajúcich a mladých dospelých. Ewingove sarkómy sa vyznačujú jedinou genetickou mutáciou, fúznym onkogénom EWSR1-FLI1, ktorá je výsledkom spontánnej mutácie. Samotný EWSR1-FLI1 sa nejaví ako dostatočný na vyvolanie vývoja nádorov. Teraz vedci okolo Dr. Thomas Grünewald, vedúci laboratória pre detskú sarkomológiu na Patologickom ústave LMU, spolu s kolegami z Institut Curie v Paríži a Národného onkologického ústavu v Bethesde po prvý raz, ako spontánna somatická mutácia v nádorových bunkách a vrodená variácia genetickej citlivosti vďaka ktorým ste náchylní na určité ochorenie, interagujete a tým podporujete vývoj Ewingovho sarkómu. Aktuálne informujú v časopise Nature Genetics o svojich výsledkoch, za ktoré už boli ocenení Medzinárodnou cenou za výskum Nemeckej konferencie o sarkóme 2015.
Štúdia o Ewingovom sarkóme sa vyznačuje integrujúcim prístupom
Tím Thomasa Grünewalda najskôr vytvoril podrobnú mapu všetkých genetických variácií v predtým predpokladanej oblasti genetickej citlivosti pomocou cieleného hĺbkového sekvenovania zárodočnej DNA od niekoľkých stoviek pacientov s Ewingovým sarkómom a testovaných osôb zo zdravej kontrolnej skupiny. Kombinovali takto získaný katalóg vrodených rizikových variantov s údajmi z epigenetických a funkčných analýz.
Použitím tohto integračného prístupu vedci LMU zistili, že určitá varianta citlivosti v zárodočnej DNA pacientov s Ewingovým sarkómom má zásadný význam, aby bola plne účinná ďalšia somatická riadiaca mutácia EWSR1-FLI1, ktorá sa vyskytuje iba v nádorových bunkách. Môže mať účinok. „Naša práca je prvou formálnou dokumentáciou konkrétnej a priamej interakcie medzi somatickou mutáciou vodiča a variáciou zárodočnej línie, ktorá podporuje chorobu,“ hovorí Thomas Grünewald.
Ewingov sarkóm využíva embryonálne signálne dráhy
Skúmaním variácií zárodočnej línie výskumníci zistili, že gén EGR2 hrá dôležitú úlohu pri raste a pravdepodobne aj pri vývoji Ewingových sarkómov, pretože je zapojený do kľúčových signálnych dráh. EGR2 hrá dôležitú úlohu vo vývoji progenitorových buniek mozgu a kostí v embryonálnom veku reguláciou bunkového delenia. Určitá variácia regulačného prvku EGR2 je fatálna v okamihu, keď dôjde k spontánnej spontánnej mutácii vodiča EWSR1-FLI1: Potom dôjde k masívnej regulácii EGR2 v bunkách sarkómu Ewing a zapne sa normálne vypnutý program množenia a kmeňových buniek. To podporuje výskyt choroby u ľudí, ktorí nesú varianty genetického rizika, a možno podporuje agresívnejší priebeh choroby.
Tento mechanizmus môže tiež vysvetliť, prečo je u detí a dospievajúcich európskeho pôvodu vyššia pravdepodobnosť vzniku Ewingovho sarkómu. Pomocou údajov z projektu 1000 genómov, ktorý v súčasnosti zahŕňa genetickú výbavu niekoľkých tisíc ľudí, vedci skúmali frekvenciu objavených variácií v rôznych populáciách: „Asi 81 percent Európanov má vo svojej zárodočnej DNA najmenej jednu rizikovú alelu, zatiaľ čo zriedka sa vyskytuje u Afričanov. Alela však prichádza do hry, iba ak sa v somatickej bunke vyskytne interagujúca mutácia vodiča EWSR1-FLI1. Našťastie je tento styčný bod veľmi zriedkavý, “hovorí Grünewald.
Lekár LMU a jeho kolegovia dúfajú, že ich výsledky budú terapeuticky využiteľné. V bunkových kultúrach a na myšacích modeloch už vedci dokázali, že nádorové bunky sa už ďalej nevyvíjajú, ak je vypnutá signálna dráha regulovaná EGR2.