Fenylketonúria
| E70.0 | Klasická fenylketonúria | |
| E70.1 | Iná hyperfenylalanínémia | |
| ICD-10 online (verzia WHO 2006) | ||
Fenylketonúria (PKU) je najbežnejšou vrodenou metabolickou poruchou. Dedí sa autozomálne recesívnym spôsobom s incidenciou približne 1: 6000–1: 7000 novorodencov. Postihnutí pacienti nie sú schopní odbúrať aminokyselinu fenylalanín, čo znamená, že sa hromadí v tele a produkuje fenylpyruvát, fenylacetát alebo fenyllaktát, čo pri neliečení vedie k závažnej poruche duševného vývoja s epilepsiou. Určité metabolity, ktoré Fenylketóny, ktoré sa vylučujú močom, pomenovali chorobu. Ochorenie sa dá zistiť u novorodencov jednoduchým sériovým vyšetrením. Nízkobielkovinová diéta zahájená včas môže zabrániť týmto príznakom a mala by sa v ideálnom prípade vykonávať doživotne.
Ďalšie odporúčané odborné znalosti
Aká je citlivosť mojej stupnice?
Sprievodca základnými technikami merania v laboratóriu
Denná vizuálna kontrola laboratórnych váh
Obsah
dôvod
Fenylketonúria je porucha metabolizmu aminokyselín. Je to spôsobené zvýšenými koncentráciami aminokyseliny fenylalanínu, pretože sa kvôli nedostatku enzýmu (fenylhydroxylázy) nemôže rozdeliť na tyrozín. Aj keď ide o esenciálnu aminokyselinu, t.j. H. telo ho musí prijímať potravou, pretože si ho nedokáže samo vyrobiť, ale neustály prebytok fenylalanínu vedie k vážnemu poškodeniu, ktoré je popísané nižšie, najmä v rastúcom tele. Nie je známe, prečo má táto látka škodlivý účinok na vývoj mozgu. Diskutuje sa o tom, či zvýšené množstvo fenylalanínu tlačí späť ďalšie aminokyseliny v súťaži o transportné kapacity pri prechode hematoencefalickou bariérou. Na jednej strane by to mohlo viesť k narušeniu vlastnej produkcie proteínu (biosyntéza bielkovín) v mozgu. Môže byť tiež narušená syntéza rôznych látok prenášajúcich informácie v nervovom systéme (neurotransmitery). [1]
biochémia
Klasická fenylketonúria
V asi 98% všetkých prípadov vedie nedostatok alebo znížená aktivita enzýmu fenylalanínhydroxyláza (PAH, EC 1.14.16.1 [2]) k akumulácii fenylalanínu v tele. Alternatívne produkty rozkladu kyselina fenyloctová (fenylacetát), kyselina fenylpyrohroznová (fenylpyruvát, rovnomenný fenylketón) a kyselina fenylmliečna (fenyllaktát) sa čoraz viac vylučujú, čo nakoniec dalo chorobe názov fenylketonúria. Kvôli nedostatku metabolickej cesty k tyrozínu existuje relatívny nedostatok tejto skutočne neesenciálnej aminokyseliny, ktorá sa naopak musí prijímať potravou. Tyrozín je potrebný na biosyntézu neurotransmiteru dopamínu, hormónov štítnej žľazy, ale tiež na tvorbu pigmentu melanínu, ktorý spôsobuje zafarbenie pokožky a vlasov.
Atypická fenylketonúria
Asi v 2% všetkých prípadov sa však vyskytujú poruchy metabolizmu koenzýmu fenylalanínhydroxylázy, tetrahydrobiopterínu (BH4), pričom sa hovorí o tzv. atypické Fenylketonúria. Pretože tetrahydrobiopterín zohráva ústrednú úlohu aj pri vlastnej produkcii (biosyntéze) neurotransmiterov serotonínu a dopamínu v tele, atypický PKU má zvyčajne závažnejší priebeh. Poruchy metabolizmu biopterínov majú rôzne príčiny. Na jednej strane sú známe defekty v biosyntéze tetrahydrobiopterínu. Na druhej strane, enzým dihydropteridín reduktáza (DHPR, EC 1.5.1.34 [3]) môže mať chyby (Nedostatok dihydropteridín reduktázy). Tento enzým je zodpovedný za redukciu dihydrobiopterínu na tetrahydrobiopterín. Výsledná znížená alebo žiadna regenerácia vedie k nedostatku kofaktora.
genetika
Klasická PKU je založená na zmene génu (mutácie) na dlhom ramene chromozómu 12 (12q22 až 12q24, GeneID 5053), ktorý kóduje fenylalanínhydroxylázu. Teraz je známych viac ako 400 rôznych mutácií tohto génu, ktoré sa dedia autozomálne recesívnym spôsobom. Miera, do akej je tento enzým obmedzený v aktivite, závisí od typu mutácie. To zase znamená, že množstvo proteínu, ktoré je možné absorbovať bez toho, aby hladina fenylalanínu stúpla nad požadovaný rozsah tolerancie fenylalanínu, sa u jednotlivých pacientov líši. [1]
Príznaky
Pretože sa v súčasnosti fenylketonúria vyskytuje väčšinou u novorodencov a je liečená včas, u postihnutých detí už príznaky nie sú viditeľné. Nasledujúce abnormality sa vyskytujú iba u neliečených detí.
Nadbytok fenylalanínu vedie k narušeniu vývoja mozgu od prvého mesiaca života s väčšinou závažnými poruchami duševného vývoja, pričom prvé neurologické abnormality sa objavujú vo štvrtom mesiaci života. Spomalenie rastu mozgu vedie tiež k zníženiu rastu lebky, známej ako mikrocefália. Zvyšok fyzického vývoja nemusí byť narušený. Popísané poruchy zvyčajne vedú k mentálnemu postihnutiu. Kvocient inteligencie neliečených detí zriedka prekročí 20. Asi u štvrtiny pacientov sa vyvinie symptomatická epilepsia. Zmeny elektrickej aktivity mozgu možno zistiť na elektroencefalograme (EEG) v 75–90% prípadov. Okrem toho sa môžu vyskytnúť poruchy správania s hyperaktivitou, agresivitou, deštruktívnosťou, stavmi vzrušenia, výbuchmi hnevu a tendenciami k mrzačeniu.
Kožné zmeny podobné ekzémom sú tiež bežnejšie ako priemer. Nedostatok melanínu vedie k zreteľne svetlej farbe pokožky. Deti sú preto často svetlé a majú modré alebo červené oči z rovnakého dôvodu. Môže sa vyskytnúť všeobecná hyperexcitabilita a spasticita svalov, ktoré v súvislosti s poškodením mozgu môžu viesť k ataktickému spôsobu chôdze. Očakávaná dĺžka života zjavne nie je obmedzená. [1] Typickým ochorením v potravinách obsahujúcich fenylalanín je charakteristický zápach moču po myších výkaloch, ktorý je spôsobený najmä kyselinou fenyloctovou. Pred zavedením skríningu pre novorodencov sa často stanovovala diagnóza na základe tohto v podstate neškodného symptómu.
diagnóza
Diagnózu predtým stanovili uvedené príznaky a dôkaz alternatívnych produktov metabolizmu v moči. Dnes je hľadanie prítomnosti PKU hlavným príkladom užitočného skríningu, t. J. Sériového vyšetrenia na včasné zistenie choroby. Použitý Guthrieov test je jednoduché, nestresujúce, lacné a rýchle vyšetrenie, ktoré vedie k jasnej a včasnej diagnóze vážneho ochorenia s následnou jasnou stratégiou liečby. Je nevyhnutné, aby boli všetci novorodenci vyšetrení v prvých dňoch života. Tento skríning pre novorodencov sa v Rakúsku používa od roku 1966 a každý rok vedie k 8 až 10 novým diagnózam a zodpovedajúcej liečbe. V Nemecku bol Guthrieov test teraz nahradený tandemovou hmotnostnou spektrometriou, ktorá umožňuje rozšírený skríning novorodencov na ďalšie poruchy metabolizmu aminokyselín, ako aj na rôzne ďalšie vrodené a liečiteľné choroby.
Ak sú výsledky skríningu abnormálne, musí sa ako potvrdenie vykonať stĺpcovou chromatografiou stanovenie koncentrácie fenylalanínu. Pred začatím diéty je potrebný záťažový test tetrahydrobiopterínu, stanovenie biopterínu a neopterínu v moči a stanovenie aktivity enzýmu. Dihydropteridín reduktáza (DHPR) v červených krvinkách (erytrocyty), aby sa vylúčila atypická PKU, pretože si to vyžaduje inú liečbu.
Prenatálnu diagnostiku u matiek s fenylketonúriou možno použiť na zistenie, či nenarodené dieťa má metabolický defekt, vykonaním amniocentézy počas tehotenstva. Pretože sa choroba prenáša recesívne, mohol by byť nositeľom tejto génovej mutácie aj inherentne zdravý otec. V takom prípade, ak je matka chorá, by dieťa malo 50% riziko vzniku fenotypovej choroby. V každom prípade dieťa dostáva charakteristiku od matky, od heterozygotného otca s pravdepodobnosťou 50%.
terapia
Normálny duševný vývoj je možné zabezpečiť, ak je choroba rozpoznaná a liečená včas. Príjem fenylalanínu v potrave musí byť prísne kontrolovaný a obmedzený tak, aby hladina fenylalanínu v krvi klesla čo najtrvalejšie do znesiteľného rozsahu. Preto nízkokalorické výrobky, ktoré sú sladené aspartámom, musia byť vždy označené poznámkou „obsahuje zdroj fenylalanínu“.
Klasická fenylketonúria
Diétu je najlepšie dodržiavať po celý život po ukončení intelektuálneho vývoja, pretože inak môže viesť k ťažkostiam s koncentráciou, pomalým reakciám, zmenám v EEG a opuchu mozgu, ktoré je možné zistiť pomocou magnetickej rezonancie. U niektorých pacientov sa vyvinula spasticita svalov s poruchami chôdze a tremorom (tremor) asi desať rokov po ukončení diéty s nízkym obsahom fenylalanínu. [1]
Atypická fenylketonúria
Génová terapia
Génová terapia bola vyvinutá v roku 2005, minimálne na myšom modeli. Intaktný gén pre fenylalanínhydroxylázu bol integrovaný do bakteriofágov. Tieto potom zabudovali genetickú informáciu do DNA pečeňových buniek myší. Výsledkom bolo nielen zníženie hladiny fenylalanínu v krvi, ale aj zmena farby srsti zo šedej na čiernu. [4] Nie je však možné odhadnúť, kedy bude takéto ošetrenie dostupné aj pre ľudí.
predpoveď
Pri včasnej liečbe sú prognózy klasickej fenylketonúrie mimoriadne dobré. Vývoj výšky a hmotnosti zostáva v porovnaní so zdravými deťmi do druhého roku života o niečo pozadu, neskôr však dôjde k dobehnutiu a deti majú sklon k nadváhe. Vývoj inteligencie prebieha takmer bežne pri včasnej a prísnej diéte. Závisí to do značnej miery od toho, ako dobre sa liečilo počas prvých šiestich rokov života. Vývoj puberty a kostného veku sa nelíši od vývoja zdravých detí. [1] V atypickom PKU nemožno perspektívy nerušeného vývoja hodnotiť rovnako jednotne. Na jednej strane boli po začatí liečby pozorované dramatické zlepšenia aj u ťažko chorých pacientov. Na druhej strane, príznaky nervového systému sa môžu vyskytnúť, aj keď sa liečba začne včas. Toto je bežnejšie u pacientov so syntetickým defektom ako u pacientov s jedným Nedostatok dihydropteridín reduktázy. [1]
Materská fenylketonúria
Ženy s PKU, ktoré chcú mať deti, musia dodržiavať obzvlášť prísnu diétu, aby nedošlo k ohrozeniu vývoja nenarodeného dieťaťa. Aj metabolicky zdravé dieťa môže byť výrazne poškodené zvýšenou koncentráciou fenylalanínu, pretože aminokyselina môže ľahko migrovať placentou. Embryofetopatia sa vyvíja s nízkou pôrodnou hmotnosťou, zníženým obvodom hlavy (mikrocefalus), srdcovými chybami a inými vrodenými vývojovými chybami. V ďalšom vývoji je badateľný nedostatok dĺžky a prírastku hmotnosti (neúspech) a oneskorenie mentálneho a motorického vývoja. [1] Naproti tomu fenylketonúria u matky nie je kontraindikáciou pre dojčenie zdravých detí.
príbeh
V roku 1934 nórsky lekár Ivar Asbjørn Følling ako prvý preukázal zvýšené vylučovanie kyseliny fenylpyruvovej v moči pomocou chloridu železitého u pacientov s mentálnym postihnutím („Föllingov test“). Prvýkrát pomenoval nový klinický obraz Imbezillitas fenylpyruvica. V roku 1947 objavil G. A. Jervis skutočný nedostatok v premene fenylalanínu na tyrozín. Ďalším míľnikom v histórii PKU bolo zavedenie diéty s nízkym obsahom fenylalanínu na liečbu tohto ochorenia nemeckým pediatrom Horstom Bickelom v roku 1953. O desať rokov neskôr americký mikrobiológ Robert Guthrie konečne umožnil ľahko zistiť zvýšené hladiny fenylalanínu pomocou testu bakteriálnej inhibície, ktorý vyvinul. Koncentrácia v krvi. Stanovenie bolo možné vykonať z krvných kvapiek, ktoré sa sušili na filtračnom papieri, čím sa metóda stala vhodnou aj na hromadné skríningy. [1]