Fenytoín - Synevo
Všeobecné informácie a odporúčania na testovanie
V súčasnej lekárskej praxi je čoraz viac uznávaný význam periodického určovania hladiny mnohých podávaných liekov v krvi, či už z dôvodu zvýšeného potenciálu nežiaducich reakcií alebo zníženej kompliancie pacientov.
Cieľom terapeutického monitorovania liekov (TDM) je udržať koncentráciu v terapeutický interval, je definované ako rozsah sérových, plazmatických alebo plných krvných hladín, pri ktorých liek vykazuje klinické účinky s minimálnymi nežiaducimi reakciami pre väčšinu pacientov.
Koncept TDM sa teda týka merania koncentrácie liekov na optimalizáciu a prispôsobenie liečby individuálnej úrovni (personalizovaná terapia). Na dosiahnutie tohto terapeutického cieľa je dôležité poznať údaje o podávaných liekoch týkajúce sa:
- farmakokinetika: štúdie účinkov lieku na organizmus (vzťah medzi dávkou a účinkom);
- farmakodynamika: štúdie účinkov tela na lieky (absorpcia, distribúcia atď.);
- farmakogenetika: študuje genetický model metabolizmu liekov s prihliadnutím na jednotlivé variácie.
Pre získanie výsledkov pre klinicky užitočné koncentrácie liečiva je dôležité, aby sa vzorka zhromažďovala v tzv Ustálený stav (ustálený stav), v ktorom je rýchlosť liečiva vstupujúceho do tela rovnaká ako vylučovaná. Ak sa fixná dávka liečiva podáva v pravidelných intervaloch, akumuluje sa v tele počas absorpčnej fázy, kým sa nedosiahne ustálený stav; Čas potrebný na dosiahnutie ustáleného stavu závisí od polčas rozpadu lieku (T1/2), to znamená čas, keď sa koncentrácia liečiva v krvi zníži na polovicu. T1/2 zase závisí od rýchlosti metabolizmu a vylučovania. V podmienkach rýchlej a rovnomernej distribúcie liečiva v tele (kinetika prvého rádu), ako aj pri absencii nasycovacej dávky je na dosiahnutie ustáleného stavu potrebný časový interval zodpovedajúci najmenej 5 T1/2 (pozri obr. 20.3.1) 1; 2; 4 .
Obr. 20.3.1 Získanie „ustálený stav„
Tento proces možno zhrnúť takto:
k k = konštanta zmiznutia D
D → E D = koncentrácia liečiva E = vylúčená forma liečiva
Ako ukazuje rovnica, T1/2 je konštanta a nezávisí od koncentrácie liečiva. Ak je T1/2 známy, je možné vypočítať rozdelenie dávky a časový interval, ktorý sa má podať na dosiahnutie terapeutickej hladiny.
Niektoré lieky sa však metabolizujú iným typom kinetiky ako kinetika prvého rádu, najskôr sa metabolizujú v pečeni a potom nasleduje multikompartmentová distribúcia v tele (liek má určitú rýchlosť distribúcie v plazme a inú rýchlosť distribúcie v tkanivách). ). V týchto prípadoch sa čas potrebný na dosiahnutie ustáleného stavu môže líšiť od ekvivalentu 5 T1/2 .
S výnimkou lekárskych pohotovostí sa v prípade, že sa podané dávky upravia a pridajú alebo odstránia pridružené lieky, očakáva nový nový ustálený stav pred odobratím vzorky na terapeutické sledovanie. Podobne počkajte rovnaké obdobie, kým sa z tela vylúči liek v ustálenom stave, keď ho prestanete užívať. .
Po dosiahnutí ustáleného stavu je možné odobrať vzorky krvi v dvoch rôznych časoch:
- na vrcholovej úrovni: 2 - 3 hodiny po perorálnom podaní, 30 - 60 minút po intravenóznom podaní, 2 - 4 hodiny po intramuskulárnej dávke alebo 1 - 1 a ½ hodiny po intranazálnej dávke;
- v čase minimálnej hladiny (minimálne vzorky): bezprostredne pred ďalšou dávkou; tento čas sa odporúča vo väčšine prípadov.
Terapeutické sledovanie liekov je indikované najmä v nasledujúcich situáciách:
Triedy liekov, pre ktoré sa TDM zvlášť odporúča, sú nasledujúce:
- srdcové glykozidy: digoxín, digitoxín;
- antiarytmiká: amiodarón, flekainid, prokaínamid, chinidín;
- antiastmatiká: teofylín;
- antibiotiká: aminoglykozidy, vankomycín;
- antivirotiká: lieky na infekciu HIV, ganciklovir;
- antikonvulzíva: fenobarbital, karbamazepín, fenytoín, kyselina valproová, gabapentín, primidón, lamotrigín;
- psychotropné lieky: lítium, tricyklické antidepresíva, neuroleptiká;
- imunosupresíva: cyklosporín, takrolimus, sirolimus, everolimus, kyselina mykofenolová, azatioprin;
- cytostatiká: metotrexát 1; 2 .
V nasledujúcej tabuľke sú uvedené pre niektoré lieky T1/2 čas potrebný na dosiahnutie ustáleného stavu, typ vzorky pre CT a jej stabilita, terapeutický interval 1; 4:
T do ustáleného stavu
Stabilita vzorky
Metóda stanovenia
Terapeutický interval
18-22 hodín (dospelí) 7-29 hodín (dieťa)
4 - 8 dní (dospelí)
2-5 dní (dieťa)
7 dní pri 2-8 ° C
8 hodín pri izbovej teplote
3 hodiny (rýchly metabolizátor risperidon); 21 hodín (rýchly metabolizátor 9-hydroxy-risperidón); 20 hodín (pomalý metabolizátor risperidón); 30 hodín (pomalý metabolizátor 9-hydroxy-risperidón);
1 deň (rýchly metabolizátor risperidón); 5-6 dní (rýchly metabolizátor 9-hydroxy-risperidón); 5 dní (pomalý metabolizátor risperidón); neaplikovateľné (pomalý metabolizátor 9-hydroxy-risperidón).
Terapeutický interval sa líši v závislosti od typu transplantácie a časového obdobia po transplantácii
Pre dermatologické a reumatologické choroby:
8-18 hodín (dospelí), variabilné u detí
- hodnoty> 5-10 umol/l 24 hodín po podaní;
- hodnoty> 0,5-1 umol/l 48 hodín po podaní;
ECLIA = imunochemická metóda s detekciou chemiluminiscencie
HPLC = vysokotlaková kvapalinová chromatografia
LC-MS/MS = kvapalinová chromatografia spojená s hmotnostnou spektrometriou
FPIA = fluorescenčná polarizačná imunotest (imunochemická metóda s detekciou polarizovanej fluorescencie)
CEDIA = imunotest darcu klonovaného enzýmu (imunoenzymatická metóda využívajúca technológiu rekombinantnej DNA)
ISE = iónové selektívne elektródy (potenciometrická metóda)
antikonvulzíva
Sú to užitočné lieky pri liečbe epilepsie, najmä pri grand mal, petit mal, psychomotorických záchvatoch, ako aj pri niektorých stavoch, ako je tic douloureux (trigeminálna neuralgia). Aj keď mechanizmus účinku týchto liekov nebol objasnený, zdá sa, že všetky, pravdepodobne okrem fenobarbitalu, blokujú prívod sodíka do neurónov, ktorých membrána je ovplyvnená. Niektoré lieky a najmä fenytoín navyše blokujú aj sekundárny prítok vápniku do týchto buniek. Fenobarbital a pravdepodobne fenytoín stabilizujú membránu postihnutých neurónov.
Mnoho antikonvulzív má vplyv na záchvaty grand mal, ale je neúčinné pri záchvatoch petit mal. Iba etosuximid a kyselina valproová majú terapeutický účinok za týchto podmienok.
Záverom možno povedať, že hoci sa mechanizmus účinku antikonvulzív zdá byť podobný, líši sa v špecifickosti 2 .
Je to liek prvej voľby na liečbu a profylaxiu tonicko-klonických a psychomotorických záchvatov. Ak nie je účinný sám o sebe, môže sa kombinovať s fenobarbitalom.
Liečba fenytoínmi sa začína dávkami 100 - 300 mg/deň u dospelých a 4 mg/kg telesnej hmotnosti/deň u detí. Pretože jeho absorpcia je variabilná a liečivo vyjadruje kinetiku 0 (nelineárneho) rádu, mali by sa dávky upraviť do 5 dní pomocou sérovej koncentrácie na vedenie liečby. Perorálna biologická dostupnosť sa pohybuje medzi 80% a 95% v závislosti od stravy.
Fenytoín má tiež farmakokinetiku rádu 0, to znamená, že rýchlosť klírensu závisí od koncentrácie liečiva. Fenytoín teda nemá klasický polčas ako iné lieky, pretože sa líši v závislosti od koncentrácie v krvi. Pri koncentrácii 15 mg/l sa približne polovica z celkového množstva fenytoínu v tele vylúči do 20 hodín. So znižovaním hladiny v krvi sa zvyšuje rýchlosť vylučovania lieku.
Fenytoín má distribučný objem 0,65 l/kg a z 90% sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na albumín.
V terapeutickom rozmedzí sa vyskytujú určité vedľajšie účinky lieku: hyperplázia ďasien, hyperglykémia, vyrážka.
Farmakokinetika fenytoínu je významne ovplyvnená množstvom liekov. Ako už bolo spomenuté, fenytoín sa často podáva v kombinácii s fenobarbitalom. Indukcia enzýmového systému cytochrómu P450 fenobarbitalom zvýši rýchlosť metabolizmu fenytoínu. V ustálenom stave indukcia enzýmu zvýši rýchlosť klírensu, takže na udržanie terapeutickej hladiny je potrebné zvýšiť dávku fenytoínu o 30%.
Uremia má vplyv na väzbu fenytoínu na plazmatické bielkoviny. V uremickej fáze sa hromadia vedľajšie produkty metabolizmu, ktoré viažu albumín a vytesňujú fenytoín, čo vedie k zvýšeniu voľnej frakcie.
Kyselina valproová spojená s fytoínom s ňou súťaží o rovnaké väzobné miesto na albumíne. Kyselina valproová teda vytláča fenytoín z albumínu a vedie k zvýšeniu voľnej frakcie. Celkový účinok súbežného podávania kyseliny valproovej je ten, že celková hladina fenytoínu klesá v dôsledku zvýšeného klírensu, ale zvyšuje sa voľná frakcia; z tohto dôvodu zostáva koncentrácia voľného fenytoínu, ktorý predstavuje aktívnu formu, prakticky rovnaká, nie je potrebné upravovať dávky, aby sa zachoval rovnaký farmakologický účinok.
Pri zlyhaní obličiek nie je možné ľahko vylúčiť voľnú frakciu fenytoínu, čo vedie k zvýšeniu voľnej frakcie aj celkovej hladiny (voľná frakcia sa však zvyšuje rýchlejšie ako celková koncentrácia); dávky by sa mali znižovať, aby sa zabránilo toxicite.
Riziko toxicity je vysoké kvôli konkrétnemu spôsobu metabolizácie fenytoínu. Malé zvýšenie dávok vedie k veľmi veľkému zvýšeniu koncentrácie v krvi, takže sa objavia skoré príznaky toxicity: nystagmus, ataxia, dyzartria. Ťažká toxicita sa vyskytuje pri hladinách> 30 mg/l a vyznačuje sa tremorom, hyperreflexiou a letargiou. Avšak na rozdiel od fenobarbitalu nie sú následky toxicity závažné, pretože fenytoín nemá depresívne účinky na CNS. .