Fluoxetín - biológia
biely až takmer biely kryštalický prášok (hydrochlorid) [1]
Fluoxetín je liek používaný proti depresii (antidepresívum). Patrí do triedy selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI). V roku 1975 získala farmaceutická spoločnosť Lilly patent na fluoxetín. Po zimelidíne bol druhým liekom v antidepresívnej generácii SSRI a používal sa v prvých niekoľkých rokoch po jeho uvedení na trh (USA 1988 pod obchodným názvom Prozac/Germany 1990 [5] [6]) za pozornosť. [7]
Klinické informácie
Indikácie
Fluoxetín sa používa na liečbu depresie, obsedantno-kompulzívnej poruchy a bulímie - ako doplnok k psychoterapii na zníženie nadmerného stravovania a zvracania vyvolaného samým sebou. Dávka sa má skontrolovať a podľa potreby upraviť do troch až štyroch týždňov od začiatku liečby a potom, keď je to klinicky indikované. [8]
Kontraindikácie
Fluoxetín sa nemá používať pri stavoch s neobvykle vysokou náladou, takzvaných akútnych manických stavoch.
Fluoxetín sa nesmie užívať spolu s určitými liekmi na depresiu alebo Parkinsonovu chorobu (tzv. IMAO), pretože by to mohlo spôsobiť veľmi vážne (alebo dokonca smrteľné) vedľajšie účinky.
Pacienti nesmú používať fluoxetín skôr ako 14 dní po ukončení liečby ireverzibilným inhibítorom MAO alebo užite jeden deň po ukončení liečby reverzibilným IMAO. Pacienti tiež musia počkať najmenej päť týždňov po vysadení fluoxetínu, kým začnú užívať akékoľvek IMAO. Prechod z fluoxetínu na inhibítor MAO a naopak sa môže vykonať iba pod starostlivým lekárskym dohľadom.
Vedľajšie účinky
Interakcie
V kombinácii s liekmi, ktoré majú tiež vplyv na serotonínový systém alebo ovplyvňujú metabolizmus serotonínových liekov, môže dôjsť k takzvanému serotonínovému syndrómu. Príležitostné úmrtia boli zdokumentované v klinickej farmakológii, preto je tu potrebná osobitná opatrnosť. Liečivé látky s týmto účinkom sú ľubovník bodkovaný, inhibítory monoaminooxidázy (napr. Moklobemid), linezolid (antibiotikum), tramadol, triptány, lítium a tryptofán.
Pri iných účinných látkach CNS (ako je fenytoín, karbamazepín, haloperidol, klozapín, diazepam, alprazolam a tricyklické antidepresíva) môže dôjsť k posunu v krvných hladinách a prejavom toxicity.
Pri súčasnom užívaní antikoagulancií a iných liekov ovplyvňujúcich funkciu krvných doštičiek bolo pozorované abnormálne krvácanie z kože a iné krvácanie (napríklad atypické neuroleptiká, tricyklické antidepresíva, kyselina acetylsalicylová a nesteroidné protizápalové lieky). [20]
Fluoxetín sa tiež silne viaže na plazmatické bielkoviny (94%) a je inhibítorom mnohých enzýmov degradujúcich liečivá, ktoré sa metabolizujú v pečeni, ako sú CYP2D6 a CYP2C9/19. [21] Kvôli metabolizmu musia byť lieky s úzkym terapeutickým rozsahom (napríklad karbamazepín, tricyklické antidepresíva alebo flekainid) upravené v ich dávke, inak môže dôjsť k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie a k nežiaducim účinkom. [22] Rozklad diazepamu spomaľuje aj fluoxetín. [23] Alkoholu by sa malo v zásade vyhýbať centrálne pôsobiacimi drogami.
Použitie u detí a dospievajúcich
Fluoxetín nie je indikovaný u detí mladších ako osem rokov. U detí starších ako osem rokov a dospievajúcich je indikovaný na stredne závažné až závažné depresívne epizódy v kombinácii so súbežnou psychologickou liečbou. Fluoxetín môže spôsobiť samovražedné alebo nepriateľské správanie u mladých ľudí v týchto vekových skupinách. K dispozícii sú obmedzené dlhodobé údaje o bezpečnosti mladých ľudí v tejto vekovej skupine pre rast a psychický vývoj. [24] Indikácia Obsesívno kompulzívna porucha musel byť stiahnutý kvôli vedľajším účinkom a je teraz klasifikovaný ako „otázny“. [25]
Farmakologické vlastnosti
Mechanizmus akcie
Okrem hlavného účinku inhibície absorpcie serotonínu zo synaptickej štrbiny má fluoxetín priame účinky na serotonínové receptory 5-HT2C v centrálnom nervovom systéme. Vo vysokých dávkach môže fluoxetín tiež inhibovať spätné vychytávanie norepinefrínu. Jeho inhibičný účinok na enzýmové systémy degradujúce liečivá, ako sú CYP 2D6 a CYP 3A4, sa podieľa na mnohých liekových interakciách. Fluoxetín má relatívne dlhý polčas okolo 4 až 6 dní a jeho aktívny metabolit (norfluoxetín) okolo 4 až 16 dní. To znamená, že účinná látka zostáva v tele niekoľko týždňov po jej vysadení, čo je potrebné zohľadniť pri interakcii s inými liekmi. Bol nejaký čas v USA Prozac týždenne na trhu, ktorý obsahuje 90 mg namiesto 20 mg fluoxetínu, takže Prozac týždenne treba užiť iba raz týždenne. Abstinenčné príznaky sú však v porovnaní s inými SSRI, ako je paroxetín, pomerne zriedkavé. Fluoxetín tiež účinkuje vo vysokých koncentráciách ako FIASMA (funkčný inhibítor kyslej sfingomyelinázy). [26]
Ďalšie informácie
chémia
Stereochémia
Fluoxetín je chirálne liečivo so stereocentrom. Účinný izomér (eutomér) je (R.) -Fluoxetín. Racemát, zmes 1: 1 (S.) - a des (R.) Izoméry, použité.
syntéza
Niekoľkostupňové syntézy fluoxetínu (racemátu), ako aj cielená výroba (R.) - alebo. (S.) -Fluxocetín opísaný v literatúre [27]
Syntéza opísaná najskôr vychádzajúc z p-dimetylaminopropiofenónu a -Trifluórmetylfenol vedie k racemickému fluoxetínu. [28] Tu sa β-dimetylaminopropiofenón redukuje dibóranom a pridá sa tionylchlorid. ,-Dimetyl-3-chlór-3-fenylpropylamín a potom s -Trifluórmetylfenol tiež ,-Implementovaný dimetyl-3- (4-trifluórmetylfenoxy) -3-fenylpropylamín. Tento reakčný produkt je s -Metylkyanamid v Rosenmund-von Braunovej reakcii -metyl--implementovaný kyano-3- (4-trifluórmetylfenoxy) -3-fenylpropylamín. Takto vložená kyánamidová skupina sa zmydelní v silne alkalickom prostredí, pričom sa vytvorí produkt reakcie fluoxetín.
príbeh
Na základe pozorovania, že serotinergný H1 antihistaminikum difenhydramín vykazuje antidepresívne účinky, sa začalo s hľadaním účinnej látky, ktorá selektívne pôsobí na serotonín s menšími sedatívnymi a menšími anticholinergickými vedľajšími účinkami. [29] [30] Fluoxetín potom vyvinula farmaceutická spoločnosť Lilly a v roku 1987 bol uvedený na trh ako údajne prvý SSRI na svete na trhu. Toto tvrdenie bolo neskôr stiahnuté, pretože zimelidín bol v skutočnosti jedným z prvých SSRI, ktoré sa dostali na trh. [7] Výrobca s ním generoval veľké tržby; je široko používaný okrem iného v USA a Veľkej Británii. V USA sa počet používateľov fluoxetínu odhaduje na 20 miliónov. Bol tam oslavovaný ako zázračná droga po svojom zavedení v roku 1987 a bol považovaný za drogu yuppie kvôli svojmu účinku na podporu jazdy.
Obchodné názvy
Felicium (A), Floccin (A), Fluktín (D), Fluktín (A, CH), Fluocim (CH), Fluoxifar (CH), Fluxet (D), Mutan (A), NuFluo (A), Pozitívne (A) ), Prozac (GB, USA), početné generiká (D, A, CH) [31] [32] [33]