Gaucher a University Rare Diseases
Paula Grigorescu-Sido
Klinická definícia
Gaucherova choroba (BG) je monogénne ochorenie spôsobené nedostatkom enzýmov, β-glukocerebrozidázou (β-kyslá glukozidáza).
Je to najbežnejšia z lyzozomálnych chorôb, chorôb z nedostatku niektorých enzýmov, kyslých hydroláz, nachádzajúcich sa v lyzozómoch (mikroorganizmoch bunky). Klinický obraz choroby umožňuje rozlíšenie troch typov ochorení: typu 1 (spleno-hepatomegália, hematologické a kostné utrpenie), 2 a 3 (u 92%, 1% a 7% pacientov v uvedenom poradí), posledné dva spojené s neurologickým utrpením.
Klinický obraz choroby typu 1 opísal v roku 1882 Gaucher, typ 2 a 3 v roku 1921 Kraus a Rusca a v roku 1959 Hillboig.
Za objav glukocerebrozidázy v roku 1965 stoja Brady a Patrick, za jej gén v roku 1985 Beutler a Ginns.
Enzýmovú substitučnú liečbu iniciovali Bartori a Bready v roku 1991 a štúdie génovej terapie - od roku 1995.
Frekvencia ochorenia
BG má panetnický charakter, existujúce štatistické údaje spomínajú prevalenciu 1/50 000 - 1/200 000 obyvateľov. Výnimkou sú aškenázski Židia, u ktorých sa BG s hláseným výskytom 1/500 - 1/1 000 novorodencov považuje za najbežnejšie genetické ochorenie.
Genetické aspekty
Gén kódujúci syntézu β-kyslej glukozidázy sa nachádza na dlhom ramene chromozómu 1 (1q.21.), Kde je aktívny gén a pseudogén. Na úrovni génu pozostávajúceho z 11 exónov bolo doteraz opísaných viac ako 200 mutácií: bodové mutácie, inzercie, delécie alebo komplexné a rekombinantné alely. Najbežnejšie zaznamenané mutácie sú: dve bodové mutácie (N370S; L444P) a jedna junkčná mutácia (84 GG).
Toto ochorenie je vyjadrené v hemizygotnom alebo zloženom heterozygotnom stave, čo znamená, že pacient má na 2 chromozómoch páru 1 rovnakú mutáciu v prvom prípade (napr. N370S/N370S) alebo dve rôzne mutácie v prvom prípade. druhý prípad (napr. N370S/L444P).
Úlohou β-kyslej glukozidázy je štiepiť glukozyl-ceramid (glukocerebrozid) na glukózu a ceramid, čo je nedostatok enzýmu, čo vedie k akumulácii nedegradovaného metabolického substrátu v lyzozómoch makrofágových buniek. Tieto veľké, výstredné bunky jadra boli kvôli nadmernému obsahu glukózyl-ceramidu v cytoplazmatických lyzozómoch pomenované Gaucherove bunky.
Pretože makrofágové bunky sa šíria po celom tele (slezina, pečeň, kostná dreň, kostra), bude mať nedostatok β-glukozidázy mnoho následkov, ktoré Gaucherovej chorobe dajú multisystémový charakter: slezina a hepatomegália, choroby kostí, hematologické a pľúcne ťažkosti.
Klinické príznaky
Typ 1 (alebo nonneuronopatia) BG môže začínať od detstva do dospelosti a vyznačuje sa: spleno-hepatomegáliou, hematologickými, kostnými a pľúcnymi problémami a všeobecnými znakmi a príznakmi.
Splenomegália môže byť pôsobivá, pretože objem tohto orgánu môže presiahnuť až 35-násobok normálneho objemu. Pečeň sa tiež zväčšuje (hepatomegália) a môže prekročiť až 7-násobok svojho normálneho objemu. Spleno-hepatomegália spôsobuje zväčšenie objemu brucha, stláčanie brušných a hrudných orgánov (stúpaním bránice) a bolesti v hornej časti brušného dna. Bolesť môže byť chronická/opakujúca sa alebo akútna, v druhom prípade v dôsledku infarktu sleziny alebo pečene. Môže byť spojené s: skorou sýtosťou, trpkou chuťou. Poškodenie pečene môže u 10% pacientov časom prerásť do metabolickej cirhózy.
Hematologické ochorenie pozostáva z trombocytopénie, anémie a leukopénie.
Trombocytopénia (znížený počet krvných doštičiek, krvné bunky s dôležitou úlohou pri hemostáze), najbežnejšia hematologická zmena (u 75% pacientov), spôsobuje krvácanie z kože a slizníc. Pacienti sa môžu prejaviť nasledovne: petechie a podliatiny (bodkové krvácanie a väčšie krvácanie do kože); epistaxa (nazálne krvácanie); gingivorágie (krvácanie z ďasien) spontánne alebo počas čistenia zubov a posttraumatické krvácanie alebo počas chirurgického zákroku sa predlžujú a neprestávajú až po podaní krvných doštičiek. Ženy majú mínus metrorágia (silné a predĺžené menštruačné a/alebo intermenštruačné krvácanie)
Anémia, zvyčajne stredná, je prítomná asi u 50% pacientov a spôsobuje bledosť, únavu z cvičenia, tachykardiu (zvýšený srdcový rytmus) a polypnoe (zvýšený dychový rytmus).
Leukopénia (pokles počtu leukocytov) prítomná u ≈ 1/3 pacientov je diskrétna; môže zvýšiť riziko opakovaných infekcií.
Ochorenie kostí, ktoré postihuje až 80% pacientov s BG, môže trvať rôznym stupňom závažnosti, od miernej až po mimoriadne závažnú. Preferované miesto je v oblasti stehennej kosti, stavcov, ramennej kosti a holennej kosti, môže však byť ovplyvnená ktorákoľvek zo zložiek kostry. Najbežnejším príznakom je chronická alebo opakujúca sa bolesť. Bolesť však môže byť akútna, mimoriadne intenzívna, čo pacienta na niekoľko dní imobilizuje na lôžku (takzvaná „kostná kríza“); sa vyskytuje hlavne u detí a dospievajúcich, niekedy po vírusovej infekcii.
V závažných formách sa objavujú deštruktívne lézie kostí: zlomeniny, deformácie kostí, aseptická nekróza hlavy stehnovej kosti (ktorá si vyžaduje artroplastiku bedrového kĺbu - protéza!), Kompresia stavcov vedúca k invalidite s imobilizáciou na invalidnom vozíku alebo v posteli.
U niektorých pacientov môže nastať chronická bolesť pľúc, ktorá vedie k kašľu, dýchavičnosti (dýchavičnosti) a k progresii k chronickému respiračnému zlyhaniu.
Ak sa klinický nástup vyskytne v detstve, dôjde k výraznému zníženiu rýchlosti rastu so značným deficitom postavy.
Väčšina pacientov s BG má podváhu (nižšiu ako normálna hmotnosť), adynamickú a astenickú.
U niektorých pacientov sa môžu časom vyskytnúť: rôzne typy leukémie, malignity, hemolytická anémia a/alebo autoimunitná trombocytopénia.
Enzýmová substitučná terapia dramaticky zlepšuje priebeh ochorenia.
Vývoj, ako aj dĺžka života sú rôzne, v závislosti od závažnosti klinického obrazu a prístupu k liečbe.
Gaucherova choroba typu 2 (akútna neuronopatická) zvyčajne začína pred dosiahnutím veku 6 mesiacov. Klinický obraz pozostáva zo spleno-hepatomegálie; neurologické ťažkosti: zastavenie/regresia v neuromotorickom vývoji; dysfágia (ťažkosti s prehĺtaním, slabé sanie); konvergentný strabizmus; opistotonus; chronická intersticiálna pneumónia s opakovanými infekciami dýchacích ciest; rast bankrotu.
Očakávaná dĺžka života je 2 až 4 roky, ale väčšina pacientov zomiera vo veku okolo 9 mesiacov. Substitučná liečba enzýmami nie je účinná.
Gaucherova choroba typu 3 (subakútna, chronická neuronopatická), po švédskej provincii, odkiaľ pochádza väčšina týchto pacientov), sa môže začať ako dieťa alebo dospievajúci.
Klinický obraz je zobrazený na chorobu typu 1, ktorá je spojená s neurologickým utrpením. Môže sa vyskytnúť od prvej do piatej dekády života a pozostáva z: neusporiadaných pohybov očnej gule (zvyčajne v horizontálnych trhnutiach), kŕčov a straty sluchu (strata sluchu).
Stanovenie diagnózy. Diagnostické metódy
Laboratórne vyšetrenia potrebné na stanovenie diagnózy sú: nešpecifické a konkrétne.
Medzi nešpecifické vyšetrenia patria: periférne hematologické vyšetrenie; testy funkcie pečene; röntgenové snímky kostí; brušná ekografia; +/- CT, MRI - na hodnotenie spleno-hepatomegálie; MRI, osteodenzitometria - na vyhodnotenie ochorenia kostí a stanovenie takzvaných „náhradných markerov“, enzýmov s vysokou hodnotou BG, z tohto pohľadu veľmi dôležitá chitotriosidáza.
Medzi špecifické vyšetrenia patria: test β-glukozidázy kyseliny leukocytov, ktorý má u pacientov s BG hodnotu <30% hodnoty zdravých jedincov, a analýza DNA na detekciu mutácií. Tieto dve vyšetrenia umožňujú stanoviť špecifickú enzymatickú a molekulárnu diagnostiku, respektíve BG.
Korelácia medzi genotypom (detegované mutácie) a fenotypom (klinický obraz) v BG je prítomná, ale nedokonalá. Prítomnosť korelácie je v podstate zrejmá zo skutočnosti, že: prítomnosť mutácie N370 v genotype (homozygotná alebo zložená heterozygotná) určuje výskyt výlučne ochorenia typu 1 a prítomnosť homozygotného genotypu L444P určuje typ 3 choroby. Nedokonalú povahu korelácie genotyp-fenotyp ilustruje premenlivá závažnosť ochorenia u pacientov s rovnakým genotypom, dokonca aj v tej istej rodine.
Genetické rady
Rodičia sú klinicky zdraví, ale sú „nositeľmi“ choroby, z ktorých každý má mutáciu na jednom chromozóme páru 1. Choroba sa prenáša autozomálne recesívne, čo znamená, že riziko mať v takejto rodine dieťa s BG. je ¼.
Prenatálna diagnostika
Profylaxia ochorenia je možná pomocou molekulárnej prenatálnej diagnostiky. Je indikovaný v „rizikových“ rodinách (zvyčajne v rodinách, v ktorých je choré dieťa) a v ktorých je známy genotyp (mutácie). Prenatálna diagnostika - možná od 10. do 12. týždňa tehotenstva, určuje, či je embryo homozygotné alebo zložené heterozygotné, či je heterozygotné pre jednu z mutácií alebo či mutáciu neobsahuje. Dieťa sa v prvom prípade stretne s BG a v ďalších dvoch situáciách bude klinicky bez choroby so zmienkou, že heterozygot bude schopný prenášať túto chorobu.
Prenatálnu diagnózu je možné stanoviť aj dávkovaním kyslej β-glukozidázy do amniocytov, ktorá sa získa amniocentézou v 16. týždni tehotenstva.
Detekcia heterozygotov u súrodencov s pacientom s BG je tiež profylaktickým opatrením umožňujúcim prenatálnu diagnostiku v perspektíve.
Vývoj a prognóza
Prirodzený vývoj BG u choroby typu 1 (bez liečby) je variabilný: mierny alebo extrémne závažný, s postihnutím, silným krvácaním a pravdepodobne metabolickou cirhózou pečene. Vývoj v liečbe je priaznivý, pacient môže viesť normálny život. Pri liečbe a pre typ 3 je vývoj priaznivý, najmä pokiaľ ide o systémové utrpenie. Typ 2 nereaguje na TSE.
Možnosti liečby, starostlivosti a následných opatrení
Nešpecifická liečba choroby, ku ktorej sa uchýlilo pred zavedením enzýmovej substitučnej liečby, iba čiastočne a prechodne zmierňuje niektoré príznaky/príznaky choroby. Táto kategória zahŕňa: transfúzie krvných doštičiek alebo erytrocytov, analgetické lieky a ortopedické ošetrenie bolesti kostí a splenektómie (dnes kontraindikované, pretože súbežne s hematologickým zlepšením zhoršuje ochorenie kostí a pečene).
Špecifická liečba spočíva v enzýmovej substitučnej terapii a terapii redukciou substrátu. Pôvodne použitá transplantácia kostnej drene (vysoko rizikové terapeutické opatrenie s pochybnými výsledkami) už nie je indikovaná.
Uskutočňovala sa enzýmová substitučná terapia (TSE), spočiatku produktom extrahovaným z placenty (Algluceráza) a dnes produktom získaným technológiou rekombinantnej DNA (Imiglucerase). Imigluceráza - obchodný názov Cerezyme - vo fľaštičkách s objemom 200 IU a 400 IU - je natoľko upravená, že sa hromadí v bunkách makrofágov naplnených glykozidom-ceramidom, čo predstavuje cielenú liečbu.
Podáva sa formou i.v. infúzie s odstupom 2 týždňov v rôznych dávkach, v závislosti od veku pacienta a závažnosti ochorenia, ktorá je u väčšiny pacientov medzi 30 - 60 IU/kg u typu 1 a 100 IU/kg u choroba typu 3. Terapeutické výsledky sú vynikajúce a vedľajšie účinky sú takmer nulové.
Terapia redukciou substrátu má za cieľ znížiť syntézu glykozyl-ceramidu, látky, ktorá sa má metabolizovať β-kyslou glukozidázou. Na tento účel sa používa orálne liečivo Zavesca v dávke 3 x 100 mg/deň. Zlepšenie je iba čiastočné a pomalšie ako zlepšenie pozorované pri TSE, pričom ako vedľajšie účinky sa uvádzajú hnačka a tremor.
Terapeutickou nádejou v budúcnosti je zavedenie normálneho génu do tela pacientov (génová terapia).