Genetické mutácie - genetické chyby Anatómia a fyziológia

Genetický materiál je možné ovplyvňovať a modifikovať vplyvom faktorov prostredia. Väčšinu zmien, ktoré v genetickom materiáli spôsobujú faktory prostredia, je možné zvrátiť pomocou opravy DNA. Niektoré mutácie sú však trvalé, pôsobenie environmentálnych faktorov nemožno zablokovať mechanizmami genetickej opravy a genetické mutácie sa vyskytujú s účinkom na ľudské vlastnosti a na spôsob prenosu genetickej informácie z jednej generácie na druhú.
mutácia je genóm, prostredníctvom ktorého dochádza k zmenám v štruktúre a funkcii genetického materiálu pôsobením tzv. faktorov mutagény. mutagenéza je to proces, pri ktorom dochádza k mutáciám.
Mutácia sa dedí z jednej generácie na druhú.

Klasifikácia mutácií

Genomické mutácie

polyploidia

aneuploidia

Chromozóm v páre homológnych chromozómov môže chýbať alebo sa môže zdvojnásobiť, preto aneuploidia znamená zmenu počtu chromozómov (o jeden alebo dva) plus alebo mínus. Môže ovplyvňovať buď autozómy, tj. Páry 1-22 (autozomálne aneuploidy) alebo –XX alebo –XY gonozómy (heterozomálne aneuploidy).
Aneuploidia znamená nepresné znásobenie počtu chromozómov v jadre bunky. Každá normálna somatická bunka je vystavená fenoménu biparentálnej dysómie (2n), pretože má 23 párov chromozómov, pričom každý pár má chromozóm materského pôvodu a chromozóm otcovského pôvodu.

Varianty aneuploidie:
Nulizómia predstavuje absenciu oboch chromozómov v príslušnom páre (2n-2) a u ľudí je nezlučiteľná s normálnym životom a vývojom.
monozómia predstavuje neprítomnosť jedného chromozómu v páre (2n-1). Všetky ľudské monozómy okrem tých, ktoré zahŕňajú pohlavné chromozómy, sú smrteľné. Príkladom gonozomálnej monozómie je Turnerov syndróm (X monozómia).
trizómia predstavuje prítomnosť extra chromozómu v páre (2n + 1). Je to jedna z príčin potratu, ale existujú trizomie kompatibilné s postnatálnym životom. Existuje tiež niekoľko trizómií (2n + 1 + 1 + 1). Najbežnejšie autozomálne trizómie sú: Downov syndróm, Patauov syndróm, Edwardsov syndróm a najbežnejšie gonozomálne trizómie sú: Triplo-X syndróm a Klinefelterov syndróm.
Fenotypové účinky autozomálnej trizómie sú závažnejšie ako fenotypové účinky gonozomálnej trizómie.
Tetrazómia (2n + 2) a pentazómia (2n + 3) sú veľmi zriedkavé a zvyčajne zahŕňajú pohlavné chromozómy.

Aneuploidiou môže byť:
- Výplň: chýba celý chromozóm alebo sa v ľudskom karyotype nachádza celý nadpočetný chromozóm
- čiastočné: iba pár chromozomálnych segmentov chýba alebo je ich prebytok v páre homológnych chromozómov.
- homogénny: všetky bunky v tele majú rovnaký typ aneuploidie.
- V mozaike: v rovnakom organizme normálne bunkové línie koexistujú s aneuploidnými bunkovými líniami, či už sú to autozomálne alebo gonozomálne.
Najbežnejšou príčinou aneuploidie je zlyhanie v separácii homológnych chromozómov počas mitózy alebo meiózy alebo zlyhanie v separácii sesterských chromatidov počas anafázy.

Chromozomálna mozaika

Chiméra

Chimérický jedinec je ten jedinec, ktorý má zmes rôznych chromozomálnych bunkových línií a derivátov rôznych zygotov. Vyskytujú sa počas vnútromaternicového vývoja v dôsledku bunkových výmen, ku ktorým dochádza medzi dizygotickými dvojčatami.

Chromozomálne mutácie

vypustenie

Duplikátory

inverzia

premiestnenie

Predstavuje štrukturálne usporiadanie, ktoré nastane po prenose chromozomálnych segmentov medzi nehomológnymi chromozómami. Nehomológne chromozómy za normálnych okolností neprechádzajú procesom kríženia, výmena fragmentov prebieha iba medzi homológmi. Aby mohlo dôjsť k translokácii a k výmene genetického materiálu, musia byť obidve zúčastnené chromozómy vystavené najmenej jednej ruptúre na jednom ramene. Keď dôjde k vyváženej translokácii, fenotyp nosiča sa nezmení, pretože výmenou chromozomálnych segmentov sa nestráca žiadny genetický materiál. Aj keď to nemá žiadny vplyv na fenotyp nosiča, vyvážená translokácia má vplyv na reprodukciu, pretože môže viesť k geneticky nevyváženým gamétam, ktoré sa oplodňujú normálnymi gametami, čo vedie k aberantným zygotom. Preto fenotyp potomstva prechádza veľkými zmenami.

Krúžkový chromozóm

Izocromozomul

Dicentrické chromozómy

Majú dva centroméry. K deaktivácii jedného z dvoch centromér zvyčajne dochádza pri normálnej migrácii tohto chromozómu počas bunkového cyklu. Ak však obidve centroméry existujú a sú aktívne, migrujú počas delenia na opačné póly bunky a sú navzájom spojené chromatínovým mostíkom. To má za následok chromozomálne abnormality nosiča a potomstva.

Génové mutácie

Jedná sa o mutácie, ktoré ovplyvňujú postupnosť nukleotidov alebo kodónov v štruktúre génu. Tieto mutácie môžu ovplyvňovať gén úplne alebo iba na určité páry nukleotidov. Ich dôsledky sú rôzne. Mutácie v štruktúrnych génoch vedú k syntéze nových proteínov, ktoré sú štrukturálne a funkčne odlišné od proteínov určených normálnymi variantmi týchto génov. Mutácie v regulačných génoch menia aktivitu štrukturálnych génov a môžu kvalitatívne meniť novo syntetizované proteíny. Mutantné gény sa môžu prenášať na potomkov a vyskytujú sa rôzne choroby.
Mutácia sa môže vyskytnúť kdekoľvek na géne, ale pozorovalo sa, že existujú určité miesta génu so zvýšenou citlivosťou na mutácie, ktoré boli pomenované „Horúce miesta“. Vyskytujú sa v dôsledku typu prítomnej dusíkatej bázy, pričom bežnou modifikačnou bázou týchto miest je 5-metylicytozín produkovaný pôsobením metylázy, enzýmu, ktorý pridáva metylovú skupinu k pyrimidínovej báze nazývanej cytozín. Metylácia určuje možnosť nahradenia páru G-C párom A-T.

Mutácie produkované v géne môžu byť:
- stíšiť ich fenotypový účinok nie je zrejmý
- neutrálne substitúcie: predstavuje náhradu aminokyseliny v štruktúre proteínu produkovaného mutantným génom, ale táto substitúcia neovplyvňuje fenotypovú aktivitu génu
- priame mutácie ktorých účinok inaktivuje gén, čo umožňuje mutantnej alele prejaviť sa s výskytom fenotypových zmien.

Fenotypové účinky génových mutácií môžu byť:
- vzhľad morfologických anomálií jednotlivého nositeľa
- narušenie syntézy bielkovín narušením bunkovej aktivity, do ktorej sú zapojené
- dedičné metabolické choroby

Génové mutácie sú autozomálny alebo alozóm a dedičné metabolické. príklady:
Autozomálne ochorenia génov: syndaktylia, polydaktylia, prognatizmus, albinizmus, kosáčiková anémia.
Choroby heterozomálnych génov: hemofília, farebná slepota, Duchennova svalová dystrofia.
Dedičné metabolické choroby: hemoglobinopatie, enzymopatie, fenylketonúria, albinizmus.

Mutácie DNA

Mutácie, ktoré sa vyskytujú v štruktúre DNA, môžu byť spontánny alebo Indu. Spontánne mutácie sú pomerne zriedkavé a sú založené na nasledujúcich príčinách: chyby v replikácii DNA, spontánne lézie ovplyvňujúce štruktúru dusíkatých báz a inzercia transponovateľných prvkov do štruktúry DNA.
Indukované mutácie sa vyskytujú, keď je telo vystavené pôsobeniu vonkajších mutagénnych látok, ktoré majú vyššiu frekvenciu ako spontánne.

Typy mutácií DNA:
1. Prechod - purínová alebo pyrimidínová báza sa nahradí inou purínovou alebo pyrimidínovou bázou
2. Preklad predstavuje nahradenie purínovej bázy pyrimidínovou bázou alebo naopak
3. Vymazanie - je vyrezaný polynukleotidový fragment z bunkovej štruktúry DNA s modifikáciou a zmenou kontinuity dvojitej špirály. Môžu sa stratiť z veľmi malých fragmentov na tisíce nukleotidových párov.
4. Duplikácia - nukleotidový fragment v molekule DNA sa zdvojnásobí predĺžením príslušného segmentu DNA a zmenou štruktúry a kontinuity dvojitej špirály.
5. Zosilnenie predstavuje tandemové množenie sekvencie DNA, ktoré je zvyčajne jedinečné. Preto expanzia tejto sekvencie prebieha v chromozomálnej DNA.
6. Doplnenie alebo vloženie predstavuje vzhľad ďalších nukleotidov v štruktúre DNA

Dôsledky štrukturálnych zmien DNA sú tieto:
- tichá mutácia: modifikovaný kodón kóduje rovnakú aminokyselinu, ktorú kóduje predtým, ako dôjde k mutácii
- neutrálna mutácia: mutantné kodóny kódujú rôzne, ale funkčne ekvivalentné aminokyseliny s aminokyselinami produkovanými pred mutáciou, preto sa bunková funkcia radikálne nemení
- mutácia so zmeneným významom: modifikovaný kodón kóduje inú a nefunkčnú aminokyselinu
- nezmyselná mutácia: mutantný kodón kóduje terminačný signál syntézy polypeptidového reťazca prevzatím funkcie STOP kodónu. Z toho dôvodu vzniká normálny iný proteín s modifikovanou funkciou, ktorá vedie k modifikácii funkcie bunky, v ktorej sa príslušný proteín aktivuje.
Tieto mutácie môžu spôsobiť syntézu neaktívnych proteínov, nevýznamných proteínov alebo proteínov so zníženou funkciou alebo modifikovaných proteínov, čo následne zmení aktivitu bunky, v ktorej sa nachádzajú.