Genetické základy vrodeného hyperinzulinizmu
Mayatepek, Ertan; Meissner, Thomas
Zhrnutie
Vrodený hyperinzulinizmus je jednou z najbežnejších príčin hypoglykémie v prvých niekoľkých rokoch života. Tento heterogénny klinický obraz je založený na rôznych molekulárnych defektoch. Ťažká neonatálna forma hyperinzulinizmu je často spôsobená autozomálne recesívnymi mutáciami v géne pre receptor sulfonylmočoviny alebo v géne Kir6.2 draslíkového kanálu citlivého na ATP v b-bunke pankreasu. Miernejší klinický priebeh je spojený s mutáciami v géne pre glukokinázu alebo v géne pre glutamátdehydrogenázu. Tieto sa dedia autozomálne dominantným spôsobom a vyznačujú sa dobrou odpoveďou na diazoxid. Hyperinzulinizmus s fokálnymi zmenami pankreasu je výsledkom somatickej straty materských alel v oblasti 11p15 a otcovskej dedičnej mutácie v géne pre sulfonylmočovinový receptor.
Kľúčové slová: vrodený hyperinzulinizmus, nesidioblastóza, receptor sulfonylmočoviny, glutamátdehydrogenáza, glukokináza
Zhrnutie
Genetický základ vrodeného hyperinzulinizmu
Vrodený hyperinzulinizmus je jednou z najbežnejších príčin hypoglykémie počas prvých rokov života. Heterogénne ochorenie je založené na rôznych genetických chybách. Ťažká novorodenecká forma hyperinzulinizmu je často spôsobená autozomálne recesívne zdedenými mutáciami v receptore sulfonylmočoviny a Kir6.2
gén draslíkového kanálu citlivého na ATP b-buniek pankreasu. Miernejší klinický fenotyp je spojený s mutáciami v gluku-
kináza alebo gén glutamátdehydrogenázy. Tieto mutácie sa dedia autozomálne dominantným spôsobom a pacienti zvyčajne dobre reagujú na lekárske ošetrenie. Hyperinzulinizmus s fokálnymi abnormalitami pankreasu je spôsobený somatickou stratou materských alel v oblasti 11p15 a otcovsky zdedenou mutáciou génu pre sulfonylmočovinový receptor.
Kľúčové slová: vrodený hyperinzulinizmus, nesidioblastóza, receptor sulfonylmočoviny, glutamátdehydrogenáza, glukokináza
Ako je tento článok citovaný:
Dt rzzabl 2000; 97: A 2533-2536 [vydanie 39]
Čísla v zátvorkách odkazujú na bibliografiu, ktorá je k dispozícii od autora v osobitnom tlači a na internete (www.aerzteblatt.de).
Adresa pre autorov:
Priv.-Doz. DR. med. Ertan Mayatepek
Univerzitná detská klinika
V Neuenheimer Feld 150
69120 Heidelberg
E-mail: [email protected]
Katedra pediatrie I, zameranie: Všeobecná pediatria, metabolizmus, gastroenterológia a nefrológia, (riaditeľ: prof. Dr. med. Georg F. Hoffmann) Detskej fakultnej kliniky v Heidelbergu
Strata heterozygotnosti (LOH) v 11p15 vo fokálnych léziách pankreasu. V pankreatických oblastiach so zmenami podobnými fokálnemu adenómu dochádza v oblasti 11p15 k strate heterozygotnosti. Strata materskej alely alebo, ako ukazuje táto grafika (dolná časť), nahradenie materskej alely otcovskou vedie k: 1. Zmenenému prejavu takzvaných „potlačených génov“ regiónu 11p15, ktorých aktivita závisí od rodičovského pôvodu je regulovaná odlišne a vedie k zvýšenému rastu buniek. Gén IGF2 podporujúci rast sa exprimuje podľa otcovského dedičstva. V normálnych bunkách (horná časť obrázku) je aktívny gén na rodičovskej alele a neaktívny gén na materskej alele. S dvoma otcovskými alelami je zvýšená expresia génu. Ostatné gény inhibujúce rast (ako je tumor supresorový gén H19), ktoré sú exprimované materinským dedičstvom, strácajú svoju aktívnu alelu. 2. Otcovská zárodočná mutácia SUR-1 sa stáva homozygotná, keď sa materská alela zamení za druhú rodičovskú alelu, a je tak patogeneticky významná a vedie k zvýšenej sekrécii inzulínu.
ґTabuľkaCCґ
Klasifikácia vrodeného hyperinzulinizmu (HI)
Klinická terapia histológie formy/dedičnosti génov/proteínov
Autozomálne recesívne HI SUR1/KATP difúzne Často novorodenecké lieky (často
Kir6.2/prejav KATP, neúspešný), napr. B.
ťažké ochorenie diazoxid, glukagón,
Somatostatín, nifedipín
prevádzkové: medzisúčet
Pankreatektómia
Autozomálne dominantné HI Väčšinou neskorší prejav
(napr. ranné detstvo)
bez hyperamoniaku glukokinázy? Mierny diazoxid
s glutamanom hyperamonnym? Mierny, diazoxid, pravdepodobne proteín-
dehydrogenáza napr. T. Diéta so zníženou citlivosťou na leucín
HI s fokálnou stratou hetero-fokálnych/často novorodeneckých chirurgických (resekcia
pankreatická zygozita (LOH) v multifokálnych prejavoch, ložiskové lézie)
Lézie 11p15: SUR1, ťažké ochorenie
H19, IGF2,
P57KIP2