Genotypizácia CYP2C19 - Synevo

Všeobecné informácie

cyp2c19

Mnoho liekov a chemikálií sa metabolizuje na cytochróm P450 (CYP450), veľkú skupinu enzýmov nachádzajúcich sa v mikrozómoch mnohých tkanív - najmä v pečeni a čreve -, ktorá obsahuje viac ako 50 izoforiem s oxidačnou/dealkylačnou aktivitou. Jednotlivé rozdiely v aktivite CYP450 vedú k zmenám v metabolizme liečiva, od úplnej absencie metabolizmu po ultrarýchlu degradáciu. Tieto odchýlky môžu mať za následok buď významné nežiaduce reakcie, alebo nedostatok terapeutickej odpovede na štandardné dávky lieku 3; 4 .

CYP2C19 je jedným z enzýmov CYP450, ktorý je zodpovedný za metabolizmus 15% podávaných liekov vrátane klopidogrelu, propafenónu, omeprazolu, sertralínu, citalopramu, diazepamu 3 .

Boli identifikované špecifické polymorfizmy génu kódujúceho enzým CYP2C19, ktoré indukujú zmeny v enzymatickej aktivite. Frekvencia týchto polymorfizmov sa významne líši v rámci hlavných etnických skupín. Polymorfizmy CYP2C19, ktoré produkujú enzýmy s nízkou aktivitou („pomalí metabolizéri“), sa teda vyskytujú s frekvenciami 2 - 5% u belochov, 4% u afroameričanov, 13 - 23% u ázijských a 38 - 79% u polynézskych a Mikronézsky.

Nasledujúca tabuľka ilustruje súvislosť medzi polymorfizmami génu CYP2C19 zistenými v tomto teste a účinkom na enzymatickú aktivitu:

Alela CYP21C19

Nukleotidová modifikácia

Vplyv na enzymatickú aktivitu

Veľmi nízka aktivita (70 - 90%)

Ľudia, ktorí nemajú inaktivačný polymorfizmus, majú fenotyp „extenzívneho metabolizmu“ (normálny) a zodpovedajúca alela „divokého“ typu sa nazýva CYP2C19 * 1.

Všetky identifikované polymorfizmy sú autozomálne recesívne, takže „pomalí metabolizéri“ sú iba homozygotní alebo heterozygotní jedinci zložení z týchto polymorfizmov. Heterozygotní jedinci s normálnou a polymorfnou alelou budú mať medziproduktový metabolický fenotyp medzi „extenzívnym metabolizátorom“ a „pomalým metabolizérom“.

Z týchto dôvodov si dávka liekov, ktoré sa metabolizujú pomocou enzýmu CYP2C19, vyžaduje individuálna úprava, aby sa dosiahol očakávaný terapeutický účinok s minimálnym rizikom vedľajších účinkov. Pacienti, ktorí „pomaly metabolizujú“, môžu mať úžitok z úpravy dávky alebo náhrady podobnými liekmi, ktoré nie sú metabolizované na úrovni CYP2C19.

Hlavné triedy liekov metabolizovaných CYP2C19:

• protidoštičkový liek: klopidogrel (Plavix);

• antikonvulzíva: mefenitoín, fenytoín, diazepam, primidón;

• antidepresíva: amitriptylín, citalopram, S-citalopram, klomipramín;

• inhibítory protónovej pumpy: lansoprazol, pantoprazol, omeprazol;

• ďalšie: progesterón, propranolol, R-warfarín (menej aktívny izomér), proguanil.

Súbežné podávanie môže znížiť rýchlosť eliminácie iných liekov metabolizovaných CYP2C19.

Lieky, ktoré zvyšujú aktivitu CYP2C19:

Súbežné podávanie týchto liekov indukuje zvýšenú syntézu CYP2C19, a tým zvyšuje rýchlosť eliminácie liekov metabolizovaných CYP2C19.

Lieky, ktoré znižujú aktivitu CYP2C19:

Súbežné podávanie zníži rýchlosť eliminácie liekov metabolizovaných CYP2C19 a tým zvýši riziko nežiaducich reakcií, najmä u heterozygotných jedincov. .

Klopidogrel je široko používaný protidoštičkový liek používaný na liečbu pacientov, ktorí mali v anamnéze kardiovaskulárne príhody, a na prevenciu trombózy po implantácii stentu. Štúdie však ukazujú, že tento liek je menej účinný u asi 30% belochov, 40% Afričanov a> 55% ľudí východoázijského pôvodu v spojení s fenotypom „pomalého metabolizátora“ CYP2C19 5 .

Klopidogrel je proliečivo, ktoré sa metabolizuje na svoju aktívnu zlúčeninu určitými enzýmami CYP450, z ktorých má zásadnú úlohu CYP2C19 2; 4; 5. Alely, ktoré spôsobujú závažnú stratu alebo zníženie aktivity enzýmov (* 2, * 3, * 4, * 6, * 7, * 8), sú spojené s nižšou inhibíciou krvných doštičiek a so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnych komplikácií, ako je srdcový infarkt. infarkt myokardu, trombóza stentu, mŕtvica a/alebo smrť v porovnaní s ľuďmi homozygotnými pre „divoký“ fenotyp (* 1/* 1). Na druhej strane sú ľudia s alelou * 17 považovaní za „rýchlo metabolizujúcich“ a majú zvýšené riziko krvácania počas podávania klopidogrelu. .

Odporúčania pre genotypizáciu CYP2C19

-identifikácia zmenenej enzymatickej aktivity pred začatím liečby (najlepšie!) liekom metabolizovaným CYP2C19;

-identifikácia pacientov, ktorí sú rezistentní na liečbu klopidogrelom alebo majú naopak vysoké riziko hemoragického syndrómu 4 .

Výcvik pacientov - nie je potrebné žiadne špeciálne školenie; poznámka o postúpení do laboratória špecifikuje liek alebo lieky, pre ktoré sa test vyžaduje 1 .

Odobratý exemplár - úžasný venos 1 .

Zberová nádoba - vacutainer obsahujúci EDTA ako antikoagulant 1 .

Zozbierané množstvo - koľko umožňuje vákuum 1 .

Dôvody zamietnutia skúsiť - použitie heparínu ako antikoagulancia; zrážané alebo hemolyzované vzorky 1 .

Vyskúšajte stabilitu - 7 dní pri 2 - 8 ° C; 1 rok pri -20 ° C 1 .

Metóda - reťazová polymerizačná reakcia (PCR) s kolorimetrickou detekciou po hybridizácii so špecifickými sondami na prúžkoch 1 .

Podávanie správ a interpretácia výsledkov

Získaný genotyp CYP2C19 a súvisiaci metabolický fenotyp (podľa tabuľky vyššie) budú komunikované 1 .

Limity a interferencie

Test detekuje iba alely uvedené v tabuľke; iné vzácnejšie alely spojené so zmenenou enzymatickou aktivitou nebudú identifikované 1 .

Pred začatím novej liečby je potrebné vziať do úvahy, že existujú ďalšie faktory, ktoré môžu ovplyvňovať metabolizmus liekov, ako sú: strava, absorpcia zažívacieho traktu, súvisiace lieky a v neposlednom rade nedostatočné dodržiavanie predpisov pacientom 2 .

1. Laboratórium Synevo. Konkrétne odkazy na použitú technológiu práce 2007. Typ odkazu: Katalóg.

2. Laboratory Corporation of America. Sprievodca adresárom služieb a výkladom. Genotypizácia klopidogrelu CYP2C19. www.labcorp.com, 2010. Typ odkazu: Internetová komunikácia.

3. Laboratory Corporation of America. Sprievodca adresárom služieb a výkladom. Genotypizácia cytochrómu P450 2C19. www.labcorp.com, 2009. Typ odkazu: Internetová komunikácia.

4. Mayo Clinic. Mayo Medical Laboratories. Testovací katalóg:. Genotypizácia cytochrómu P450 2C19 sekvenčnou analýzou. www.mayomedicallaboratories.com. Typ odkazu: Internetová komunikácia.

5. Diagnostika úlohy. AccuType ™ CP, klopidogrel CYP2C19 genotyp (* 2, * 3, * 4, * 5, * 6, * 7, * 8). Klinické zameranie. www.questdiagnostics.com. Typ referencie: Internetová komunikácia.

6. Simon T, Verstuyft C, Mary-Krause M a kol. Genetické determinanty odpovede na klopidogrel a kardiovaskulárne príhody. In N Engl J Med, 2009, 360 (4): 363-375.