Gilbertov syndróm (Meulengrachtov syndróm)

Gilbertov syndróm tiež nazývaný Gilbertov-Meulengrachtov syndróm je najčastejšou dedičnou príčinou hyperbilirubinémia objavené u 5-10% populácie. Hlavnou črtou je žltačka spôsobená vysokou hladinou nekonjugovaného bilirubínu v krvi.

gilbertov

Etiológiou tejto hyperbilirubinémie je znížená aktivita enzýmu glukuronidyltransferázy, ktorý kombinuje bilirubín a niekoľko ďalších lipofilných molekúl. Konjugáciou sa bilirubín premieňa na molekulu rozpustnú vo vode, ktorá sa môže vylučovať žlčou a dvanástnikom. (1)

Gilbertov syndróm je benígny, rodinný stav, ktorý sa dedí autozomálne recesívnym spôsobom a vyznačuje sa prerušovanou žltačkou pri absencii hemolýzy alebo ochorenia pečene. Taktiež známy ako ústavná dysfunkcia pečene alebo familiárna nehemolytická žltačka, Gilbertov syndróm je najmiernejšia forma nehemolytickej, nekonjugovanej, dedičnej hyperbilirubinémie. (1) (2)

Podľa definície je hladina bilirubínu pri Gilbertovom syndróme pod 6 mg/dl, aj keď väčšina pacientov má hodnoty dokonca pod 3 mg/dl. Pozorujú sa významné denné a sezónne výkyvy a u viac ako tretiny pacientov môžu byť hladiny bilirubínu príležitostne normálne. (4) (3)

Syndróm možno diagnostikovať anamnézou a fyzikálnym vyšetrením a dá sa potvrdiť štandardnými krvnými testami. Opakované vyšetrenia a invazívne zákroky zvyčajne nie sú potrebné na diagnostiku.
Po stanovení diagnózy je najdôležitejším aspektom liečby poučenie pacienta o benígnej povahe stavu. Užívanie liekov nie je u týchto pacientov v klinickej praxi opodstatnené. (5) (9)

Syntéza bilirubínu

Bilirubín je zvyčajne prítomný v krvi v malom množstve. Je to vedľajší produkt metabolizmu hemoglobínu vo starých erytrocytoch, ktorý sa zvyčajne transformuje v pečeni do formy, ktorú môže telo vylúčiť stolicou. Abnormality v tomto procese môžu spôsobiť hyperbilirubinémiu. (6)

Patofyziologický mechanizmus

Gilbertov syndróm je fenotypový účinok charakterizovaný miernou žltačkou v dôsledku zvýšeného nekonjugovaného bilirubínu, ku ktorému došlo prostredníctvom rôznych genotypových variantov génu pre enzým zodpovedný za premenu nekonjugovaného bilirubínu na konjugovanú formu.

Syndróm je charakterizovaný 80% znížením glukoronidačnej aktivity enzýmu uridín-difosfát-glukoronozyltransferázová izoforma 1A1. Vzhľadom na jeho účinky na metabolizmus liečiv a bilirubín a genetické dedičstvo možno Gilbertov syndróm klasifikovať ako a menšia metabolická chyba. (10)

Nedostatok glukuronyltransferázy vedie k neúčinnej esterifikácii bilirubínu s nekonjugovanou hyperbilirubinémiou. Zníženie konjugácie bilirubínu v dôsledku zníženej alebo chýbajúcej aktivity enzýmu je etiologickým faktorom pri niekoľkých získaných a dedičných stavoch, ako je Crigler-Najjarov syndróm typu I a II a Gilbertov syndróm.

Aktivita enzýmu je modulovaná rôznymi hormónmi. Nadbytok hormónov štítnej žľazy a etinylestradiolu, ale nie iné perorálne kontraceptíva, inhibujú glukuronidáciu bilirubínu. Naopak, kombinácia estrogénových a gestagénnych steroidov zvyšuje aktivitu enzýmov. (10)

Vedci zistili, že syndróm môže koexistovať s inými ochoreniami pečene, ako je napríklad nealkoholická steatohepatitída. Preto nekonjugovaná hyperbilirubinémia u pacientov s týmito inými stavmi môže byť dôsledkom Gilbertovho syndrómu a nemala by sa vždy pripisovať ochoreniu pečene. (3) (4)

Príčiny a rizikové faktory

Pri Gilbertovom syndróme sa aktivita enzýmu glukuronyltransferázy stabilne znižuje u približne 30% pacientov. Tento nedostatok sa pripisuje mutácii v géne UGT-1TA. Enzým bilirubín -UGT, ktorý sa nachádza hlavne v endoplazmatickom retikule hepatocytov, je zodpovedný za konjugáciu bilirubínu s bilirubínom monoglukononidom a diglukononidom. Je to jedna z mnohých enzymatických izoforiem UGT zodpovedných za konjugáciu určitých substrátov vrátane karcinogénov, liekov, hormónov a neurotransmiterov.

Každá postihnutá osoba má dve kópie zodpovedného abnormálneho génu. Pretože viac ako polovica bežnej populácie má aspoň jednu kópiu génu, dedičstvo dvoch abnormálnych detí (jedného po matke a druhého po otcovi) nie je neobvyklé. Je zaujímavé, že ľudia s iba jednou kópiou majú mierne vyššiu hladinu nekonjugovaného bilirubínu, ale žiadny Gilbertov syndróm. Z neúplne známych dôvodov sa u všetkých ľudí s dvoma deťmi s abnormálnymi génmi nevyvinie Gilbertov syndróm.

Gilbertov syndróm sa môže urýchliť dehydratáciou, diétou, menštruáciou alebo inými príčinami stresu, ako je napríklad sprievodné ochorenie alebo silná fyzická námaha. Pacienti môžu hlásiť neurčité brušné ťažkosti a generalizovanú únavu, pre ktoré nebola zistená žiadna príčina. Tieto epizódy zvyčajne ustúpia bez liečenia. (2)

príznaky a symptómy

žltačka

Funkcia detoxikácie pečene

Kardiovaskulárne účinky

Testy ukazujú nízke riziko ochorenia koronárnych artérií u pacientov s Gilbertovým syndrómom. Najmä ľudia s mierne zvýšenými hladinami bilirubínu (1,1 mg/dl až 2,7 mg/dl) majú nízke riziko srdcových chorôb. Aterosklerotické ochorenie má teda inverzný vzťah k sérovému bilirubínu. Tento účinok sa pripisuje bilirubínu IXa, ktorý je uznávaný ako silný antioxidant. (8) (9)

Diagnostické

Fenobarbitálny test

Skúška rádioaktívnym chrómom

Test metabolizmu liekov

Odlišná diagnóza

Aj keď sa diagnóza považuje za neškodnú, je klinicky dôležitá z dôvodu potreby odlíšiť sa od hematogénnych alebo pečeňových ochorení, ktoré môžu byť oveľa závažnejšie. (2)
Tieto podmienky je možné vylúčiť niekoľkými testami:
- hemolýzu možno vylúčiť úplným krvným obrazom, haptoglobínom, laktátdehydrogenázou a absenciou retikulocytózy
- Vírusovú hepatitídu možno vylúčiť negatívnymi krvnými testami na pečeňové vírusy
- cholestázu možno vylúčiť absenciou laktátdehydrogenázy, nízkymi hladinami konjugovaného bilirubínu a ultrazvukom žlčových ciest
- závažnejší Crigler-Najjarov syndróm sa identifikuje genetickým vyšetrením
- Rotorov a Dubin-Johnsonov syndróm, zriedkavé autozomálne recesívne stavy sú charakterizované zvýšeným obsahom konjugovaného bilirubínu
- Ak u Gilbertovho syndrómu nie sú prítomné žiadne iné stavy pečene, sú pečeňové enzýmy TGP a TGO a albumín normálne. (3)

Liečba

Lekár by mal informovať pacienta o benígnej povahe a vynikajúcej prognóze ochorenia. V klinickej praxi títo ľudia nevyžadujú liečbu drogami. Pacient by sa mal vyhnúť liekom, ktoré interagujú s bilirubínom: sulfa látky, salicyláty, furosemid, ampicilín a ceftriaxón. Hladina bilirubínu v krvi môže v niektorých prípadoch rýchlo stúpať: infekcie, pôst, trauma, horúčka.

Musí sa určiť klinický význam farmakogenetiky pri Gilbetovom syndróme. Aj keď už bola hlásená glukuronidácia a nízke vylučovanie určitých liekov, takéto poškodenia neviedli k nežiaducim klinickým udalostiam a riziko zostane pravdepodobne viac teoretické ako skutočné. (1) (2)

Ľudia s týmto syndrómom sú náchylnejší na toxické reakcie na chemikálie a lieky, ktoré sa vyskytujú v značných koncentráciách v živočíšnych produktoch. Medzi pomaly metabolizované lieky patria: acetaminofén, mentol, klofibrát a tolbutamid. Fluorid v ústnej vode, zubná pasta môže spôsobiť žltačku.

Odstránenie hyperbilirubinémie je možné stimulovať diétnymi zmenami. Úplné vylúčenie živočíšnych bielkovín, jednoduchých cukrov, alkoholu a vysoko spracovaných potravín znižuje akumuláciu toxínov v pečeni. Odporúča sa užívať nízke dávky vitamínu A, niacínu, rybieho oleja alebo vitamínu D.

Pri spracovaní chleba, piva, vína, syrov, údenín a cigariet sa používa plesňová fermentácia, čo je proces, ktorý zvyšuje vystavenie mykotoxínom s toxicitou pre pečeň.

Medzi liečivé byliny, ktoré pomáhajú pečeni, patrí čierna reďkovka, čierne čerešne, mrkva, špenát, papája, uhorky. Môže byť užitočná suplementácia metionínu vo forme S-adenosyl-metionínu, pretože aktivuje niekoľko glukuronidačných dráh. Silymarín je prospešný pri väčšine chorôb pečene, rovnako ako rastliny na báze proteolytických tráviacich enzýmov, kyseliny alfa-lipoovej, koenzýmu Q10, vitamínov B-komplexu, laktobacilu acidofilného a aminokyselín metionínu a cysteínu. (4)

prognóza

Gilbertov syndróm je bežný a benígny stav. Je možné vidieť, že usadeniny bilirubínu vychádzajú z biologického normálu. Syndróm nemá žiadnu patologickú asociáciu a postihnutí ľudia môžu mať normálny život.

Príznaky, bez ohľadu na to, či súvisia s Gilbertovým syndrómom, boli hlásené u podskupiny postihnutých osôb vrátane: únavy, ťažko udržiavateľných pozornosti, straty chuti do jedla, bolesti brucha, straty hmotnosti, vyrážky bez svrbenia. Štúdie však nezistili jasný vývoj nepriaznivých symptómov spojených s vysokými hladinami nekonjugovaného bilirubínu u dospelých. Existuje dokonca polemika o klasifikácii stavu ako choroby alebo nie. Gilbertov syndróm bol však spájaný so zvýšeným rizikom žlčových kameňov. (6) (8)