Hemochromatóza Dedičné choroby Pečeň
Hemochromatóza je genetická choroba ukladania železa. Asi 5 až 10% populácie sú nositeľmi genetického defektu, pričom ochorenie sa vyskytuje s frekvenciou 1: 400 až 1: 200. Vďaka tomu je hemochromatóza jednou z najbežnejších dedičných chorôb. Preťaženie organizmu železom vedie k pomaly postupnému poškodeniu pečene, srdca, pankreasu, hypofýzy a kĺbov.
Príčina choroby
Hemochromatóza je založená na zvýšenej absorpcii železa v tenkom čreve. Pretože telo nemá žiadny spôsob vylučovania prebytočného železa, prebytočné železo sa ukladá v určitých orgánoch a vedie k ich poškodeniu.
Vo väčšine prípadov je hemochromatóza spôsobená poruchou špecifického génu, génu pre hemochromatózu HFE, ktorý bol objavený v roku 1996 a nachádza sa na 6. chromozóme. Ľudia majú celkovo okolo 100 000 rôznych génov, z ktorých každý nesie informácie o konkrétnom proteíne.
Súhrn génov je distribuovaný do 23 chromozómov dvakrát, 23 chromozómov od matky a 23 chromozómov od otca. Každý gén, s výnimkou génov na pohlavných chromozómoch, je kvôli tejto duplicitnej sade chromozómov k dispozícii duplikátne. Hemochromatóza sa dedí ako autozomálne recesívna vlastnosť, to znamená, že choroba sa vyskytuje iba vtedy, ak sú poškodené obe verzie génu. U viac ako 80% pacientov dochádza k určitej zmene (nazývanej mutácia C282Y) v oboch kópiách génu HFE, ktorá vedie k zámene aminokyseliny (aminokyseliny sú stavebnými kameňmi všetkých proteínov) v proteíne HFE. Ďalších 5% nesie mutáciu C282Y na jednom chromozóme 6 a druhú (nazývanú mutácia H63D) na druhom. Tieto dva genetické defekty je možné zistiť pri bežnom genetickom teste. V dôsledku mutácií je podozrenie na zníženie funkcie alebo stratu funkcie proteínu HFE. Presný mechanizmus, ktorým mutácie HFE vedú k hemochromatóze, ešte nebol objasnený.
U asi 10% pacientov s hemochromatózou v Nemecku (asi 35% v Taliansku) musia byť za túto chorobu zodpovedné iné, zatiaľ neidentifikované faktory.
Príznaky choroby
U pacientov s pokročilou hemochromatózou sa zvyčajne vyskytujú únava, impotencia alebo amenorea (nedostatok menštruácie), bolesti kĺbov, bolesti v hornej časti brucha alebo príznaky diabetes mellitus (strata hmotnosti, zvýšené močenie). Prvé príznaky sa zvyčajne objavujú u mužov vo veku od 20 do 40 rokov a u žien po menopauze. Neskorší nástup symptomatického ochorenia u žien sa pripisuje hlavne vyššej potrebe železa (v dôsledku menštruácie, tehotenstva, dojčenia).
Príznaky
- Antropatia
- Impotencia/amenorea
- Únava/vyčerpanie
- Cukrovka/patologická glukózová tolerancia
- Hepatomegália/cirhóza pečene
- Farbenie kože
- Srdcová amyopatia
V pečeni sa so zvyšujúcou sa depozíciou železa postupne rozvíja fibróza pečene (zväčšenie spojivového tkaniva) a neskôr cirhóza pečene (zjazvenie pečeňového tkaniva). Vývoj hepatocelulárneho karcinómu (malígneho nádoru z pečeňových buniek) sa pozoruje u asi 30% pacientov s cirhózou po 20 až 30 rokoch, a to aj po odstránení nadbytočného množstva železa krvnou liečbou.
Často pozorovaný diabetes mellitus je primárne spôsobený akumuláciou železa v pankrease.
Tmavá pigmentácia kože, typický znak, je spôsobená hlavne zvýšenou tvorbou kožného pigmentu melanínu. Je zvlášť výrazný v oblastiach vystavených slnečnému žiareniu, ako aj na bradavkách, perineu, dlaniach a jazvách.
Poškodenie spôsobené železom v určitých bunkách hypofýzy môže byť príčinou impotencie u mužov a amenorey u žien.
Kardiomyopatia (ochorenie srdcového svalu) v dôsledku ukladania železa v tkanive srdcového svalu sa pozoruje asi u 15% pacientov.
Artropatia (ochorenie kĺbov) sa vyvíja u 25 až 30% pacientov bez ohľadu na to, ako ďaleko sú už poškodené iné orgány. Malé kĺby ruky sú postihnuté často ako prvé. V ďalšom priebehu môže dôjsť k progresívnemu ochoreniu kĺbov s postihnutím ruky, bedrových a kolenných kĺbov.
Diagnóza hemochromatózy
Pre diagnostiku hemochromatózy sú dôležité dve laboratórne hodnoty: Hladina feritínu v sére (feritín je proteín na ukladanie železa) je mierou množstva uloženého železa v tele; je významne zvýšená u väčšiny symptomatických pacientov (nad 500 g/l). Feritín je však často nad normálnym rozmedzí aj pri zápalových ochoreniach. Mladí pacienti s hemochromatózou môžu naopak vykazovať iba mierne preťaženie železom, a teda iba mierne zvýšenú hodnotu feritínu.
Diagnóza
- Nasýtenie transferínom> 45%
- Zvýšil sa obsah feritínu v sére
Biopsia pečene s určením železa
- Index železa v pečeni> 1,9
- Grafika neexistuje
- homozygotná mutácia C282Y
Diagnózu dopĺňa stanovenie saturácie transferínu železom (percentuálna náplň transferínu železa transportného proteínu železom). Väčšina pacientov s hemochromatózou má saturáciu transferínu viac ako 45%. Kombinované stanovenie hodnoty sérového feritínu a saturácie transferínu môže identifikovať 94% pacientov s hemochromatózou; 86% takto zaznamenaných pacientov má skutočne hemochromatózu.
Možnosť genetického vyšetrenia rozhodujúcim spôsobom zmenila diagnostický postup pri hemochromatóze. Ak existuje podozrenie na hemochromatózu, je potrebné najskôr vykonať genetický test. Biopsia pečene je nevyhnutná, iba ak to nevysvetlí preťaženie železom alebo ak existujú dôkazy o poškodení pečene.
Pomocou biopsie je možné zistiť obe špeciálne formy hemochromatózy (iná genetická chyba alebo porucha tvorby krvi ako príčina) a cirhózy pečene. Spoľahlivá diagnóza cirhózy pečene je dôležitá, pretože je spojená so zvýšeným rizikom nádoru, čo si vyžaduje pravidelné preventívne vyšetrenia.
U pacientov s hemochromatózou s typickými genetickými poruchami by sa malo vykonať rodinné vyšetrenie. U všetkých príbuzných prvého stupňa by sa mali najskôr vykonať genetické testy.
terapia
Cieľom terapie je vyprázdniť zásoby železa v tele. Najefektívnejším spôsobom, ako to dosiahnuť, je terapia krviprelievaním. Rôzne príznaky choroby sa liečením v rôznej miere zlepšujú. Spočiatku by sa malo vykonať krviprelievanie 500 ml krvi týždenne. Trvá asi jeden a pol roka, kým sa usadeniny železa vyčerpajú pri pokročilej hemochromatóze.
Terapia pokračuje s touto frekvenciou, až kým hodnota sérového feritínu neklesne pod 50 ug/l. Kvôli genetickému zvýšeniu absorpcie železa sa liečba krviprelievaním nesmie nikdy úplne zastaviť. Na udržanie vyváženej rovnováhy železa v tele - individuálne upravené - stačí štyri až dvanásť krvných doštičiek ročne.
Liečba liekom deferoxamín (Desferal®) sa podáva iba vtedy, ak existuje anémia (anémia) alebo pokročilá kardiomyopatia. Látka viaže železo v sére a tkanive a vylučuje sa žlčou a močom. Vďaka krátkemu biologickému polčasu iba 5 až 10 minút sa liečivo podáva kontinuálne (5 až 7 dní v týždni) ako kontinuálna infúzia do podkožného tkaniva počas 12 až 24 hodín denne pomocou prenosného infúzneho systému. Počas liečby, najmä pri vysokých dávkach, sa môžu občas vyskytnúť poruchy zraku a sluchu. Liečba deferoxamínom je celkovo menej účinná, má viac vedľajších účinkov a je zložitejšia ako liečba krviprelievaním. Pri pokročilej cirhóze pečene nemusí byť transplantácia pečene nevyhnutná.
predpoveď
Ak sa choroba nebude liečiť, bude nevyhnutne viesť k smrti. Na druhej strane, ak sa liečba krvnými doštičkami začne pred cirhózou pečene a pred výskytom diabetes mellitus, výsledkom je normálna dĺžka života. Rozsah preťaženia železom a čas začatia liečby krviprelievaním majú jasný vplyv na prognózu a výskyt komplikácií hemochromatózy. Tieto pozorovania zdôrazňujú význam včasnej diagnostiky a dôslednej liečby hemochromatózy.
| po terapii | pri diagnostike |
| 38% | 90% |
| 12% | 81% |
| 23% | 81% |
| 29% | 62% |
| 27% | 42% |
| 33% | 37% |
Zhrnutie
S frekvenciou 1: 400 až 1: 200 je hemochromatóza jednou z najbežnejších dedičných chorôb. Vyznačuje sa výrazným preťažením železom v organizme spôsobeným zvýšenou absorpciou železa v hornom tenkom čreve. Nadbytok železa sa ukladá v rôznych orgánoch, najmä v pečeni, pankrease, srdcovom svale, kĺboch a hypofýze.
Toto rozloženie orgánov určuje obraz hemochromatózy, ktorú charakterizuje hepatomegália (zväčšená pečeň), cirhóza pečene so zvýšeným rizikom vzniku karcinómu pečeňových buniek, diabetes mellitus, slabosť srdcového svalu, ochorenie kĺbov, impotencia alebo amenorea a pigmentácia tmavej kože („bronzová cukrovka“). Diagnóza zahŕňa stanovenie laboratórnych hodnôt nasýtenia feritínom a transferínom, genetický test a v určitých prípadoch biopsiu pečene. Terapiou voľby je flebotómia, liečba liekom deferoxamín iba v prípade, že existujú kontraindikácie. Zahájenie následnej liečby krviprelievania pred výskytom diabetes mellitus a cirhózy pečene vedie k normálnej dĺžke života.
DR. med. T. Herrmann; DR. med. S. Gehrke; Prof. Dr. med. W. Stremmel
IV. Interné oddelenie, poliklinika a poliklinika
Nemocnica univerzity Ruprecht-Karls
Bergheimer Str. 58
69115 Heidelberg
Tel. (0 62 21) 56 87 01
Fax 56 41 16