Hepatitída; Viac - 20131 - Helmut K

Nie u všetkých alkoholikov s mastnou pečeňou sa s progresiou ochorenia vyvinie steatohepatitída alebo cirhóza pečene. Metódou voľby pre diagnostiku fibrózy pečene je Fibroscan a pre ďalšie ochorenia pečene biopsia. Ak abstinujete od alkoholu, môže stukovatená pečeň ustúpiť a cirhóza môže zostať stabilná po mnoho rokov. V prípade závažnej stereohepatitídy spojenej s alkoholom môžu byť užitočné ďalšie špecifické opatrenia.

Alkoholické ochorenie pečene (ALE) je stále najbežnejším ochorením pečene v Európe a Nemecku. Podľa výpočtov Nemeckého ústredného úradu pre problémy so závislosťami (DHS) zomiera v Nemecku na následky ALE každý rok okolo 20 000 ľudí. Zdá sa však, že počet neohlásených prípadov alkoholickej cirhózy pečene (ALZ) je vyšší. Nedávno publikovaná francúzska štúdia, ktorá používala Fibroscan, ukázala, že asi 7% z 1190 náhodne vybraných zdravých ľudí malo pokročilú fibrózu pečene alebo cirhózu pečene. ALE je teda najbežnejším a najvážnejším následkom chronického zneužívania alkoholu.

Sekvencia ALE prebieha cez steatózu k alkoholovej steatohepatitíde (ASH) alebo priamo od steatózy cez tichú fibrogenézu k fibróze a cirhóze. Hepatocelulárny karcinóm (HCC) sa vyvíja v 1 - 2% ALZ ročne. Patofyziológia ALE je stručne diskutovaná nižšie. Tento prehľad sa však zameriava na klinické, diagnostické, prognostické a terapeutické aspekty ALE, pričom o alkohole sa diskutuje aj ako o modulačnom faktore pri iných ochoreniach pečene.

Rizikové faktory

Medzi rizikové faktory ALE patria:

helmut

Obrázok 1: Roky života upravené podľa zdravotného postihnutia (DALY) na 100 000 obyvateľov v dôsledku zneužívania alkoholu podľa údajov WHO 2004 (zdroj: Wikipedia)

Obrázok 2: Spotreba čistého alkoholu na obyvateľa v litroch u osôb starších ako 15 rokov (zdroj: Wikipedia)

Patogenéza ALE

Aj keď u viac ako 90% sa vyvinie tuková pečeň s viac ako 60 g alkoholu denne, iba u tretiny týchto pacientov sa vyvinie alkoholická steatohepatitída (ASH) a iba u 10–20% je diagnostikovaná ALZ. Tu môžu hrať dôležitú úlohu genetické faktory, pričom nedávno sa zistilo, že gén PNPLA3 je rizikový faktor.

Tuková pečeň: rôzne mechanizmy vysvetľujú tukovú chorobu pečene:

  1. Zvýšenie NADH v dôsledku oxidácie alkoholu. Zmenený redoxný potenciál pečene uprednostňuje syntézu mastných kyselín a triglyceridov a inhibuje β-oxidáciu.
  2. Zvýšený prítok mastných kyselín z tukového tkaniva a čriev.
  3. Inhibícia kinázy aktivovanej adenozínmonofosfátom (AMPK), a tým zvýšená lipogenéza a zníženie lipolýzy inhibíciou peroxizómom proliferáciou aktivovaného receptora a (PPARa) a stimuláciou proteínu viažuceho sterol regulačný prvok 1c (SREBP1c). e) Poškodenie mitochondrií a mikrotubulov acetaldehydom (AA) s narušením oxidácie mastných kyselín a akumuláciou lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (VLDL) a narušením vylučovania tukov z pečene.

Steatohepatitída: Patofyziologické mechanizmy, ktoré vedú z tukovej pečene k ASH, sú zložité a zahŕňajú:

  1. Účinky sprostredkované AA. AA sa viaže na bielkoviny a DNA, vedie k funkčným poruchám a tvorbe autoantigénov s aktiváciou imunitného systému. AA poškodzuje mitochondrie a neutralizuje glutatión.
  2. Reaktívne formy kyslíka (ROS) s peroxidáciou lipidov a DNA adukty. ROS sa tvorí najmä prostredníctvom indukovaného cytochrómu P4502E1 (CYP2E1), ktorý je pravdepodobne jedným z najdôležitejších patofyziologických mechanizmov ALE.
  3. Prozápalové cytokíny. AA a ROS stimulujú signálne dráhy, ako sú NFκB, STAT-JAK a JNK, syntézou zápalových mediátorov, ako sú TNFα, interleukíny a osteopontín.
  4. Zmeny v črevnej mikroflóre so zvýšením priepustnosti pre sliznice, následnou endotoxikémiou a aktiváciou Kupfferových buniek. Výsledkom je infiltrácia leukocytov, tvorba ROS a poškodenie pečeňových buniek.
  5. poškodená metabolická dráha ubikvitín proteazómu, ktorá je okrem iného zodpovedná za výskyt malloryjských mysliacich telies.

Fibróza: U pacientov s ASH sa môže vyvinúť progresívna fibróza. Fibróza v ALE je typicky perisinusoidálna a pericentrálna. AA aktivuje pečeňové hviezdicové bunky za vzniku kolagénu. Hviezdne bunky uvoľňujú mediátory fibrózy (TGFβ1, PDGF), cytokíny (leptín, angiotenzín II, interleukín 8, TNFa), rozpustné mediátory (NO) a ROS. ROS stimuluje profibrogénne intracelulárne signálne dráhy v hviezdicových bunkách, ako sú ERK, PI3K/AKT a JNK. ROS tiež zvyšuje hladinu TIMP-1 a znižuje účinok metaloproteináz, čo vedie k akumulácii kolagénu. Do akej miery je dôležitý prechod medzi epitelom a mezenchýmom, je stále nejasné.

Hepatokarcinogenéza: Alkohol stimuluje hepatokarcinogenézu rôznymi mechanizmami:

  1. cirhóza
  2. Indukcia CYP2E1, tvorba ROS a tvorba produktov peroxidácie lipidov, ako je 4-hydroxynonenal, jeho väzba na DNA a výskyt vysoko karcinogénnych exocyklických eteno-DNA aduktov.
  3. AA väzba na DNA.
  4. Zápalové prostredie.

Patomorfológia ALE

Morfologické spektrum alkoholického ochorenia pečene zahŕňa:

  1. steatóza,
  2. hepatocelulárne poškodenie v zmysle balónovania,
  3. zápalové infiltráty v zmysle popola,
  4. rôzneho stupňa lobulárnej fibrózy, ktorá môže prerásť do cirhózy.

Tieto histologické zmeny môžu byť prítomné samotné alebo v kombinácii. V rozsiahlej štúdii u pacientov vyšetrovaných na závislosť od alkoholu alebo na alkoholické ochorenie pečene malo 14% normálnu pečeň, 28% čistú steatózu, 20% fibrózu so steatózou alebo bez nej a 8,5% alkoholovú hepatitídu a cirhóza u 29%.

ASH je charakterizovaná súčasnou prítomnosťou steatózy, hepatocelulárneho balónu a zápalových infiltrátov s polymorfnými neutrofilmi. Často sa vyskytujú mallory mysliace telá a megamitochondrie.

Rozvoj fibrózy je kľúčovou udalosťou v ALE, ktorá je nevyhnutným predpokladom pre progresiu do cirhózy. ASH, steatóza a rozsah fibrózy sú nezávisle prediktívne faktory pre progresiu fibrózy. U pacientov s alkoholovou steatohepatitídou je najvyššie riziko progresie fibrózy asi u 40% všetkých prípadov. Na konci sekvencie sa potom vytvorí mikronodulárna cirhóza.

Histologická diagnóza ALE vyžaduje biopsiu pečene. Nie každý pacient to potrebuje, pretože ide o invazívny zákrok s chorobnosťou. Jasná indikácia biopsie pečene nie je v rutinnej praxi stanovená s istotou. Pacienti s ďalším ochorením pečene by mali určite podstúpiť biopsiu. Biopsia na ASH je tiež indikovaná, ak to umožňuje koagulačná situácia, pretože tu existujú špecifické formy liečby. Histológia pečene potom umožňuje zodpovedajúcu prognózu ochorenia. Zvýšená úmrtnosť najmenej o 50% sa preukázala u pacientov s histologickou diagnózou závažnej ASH alebo cirhózy.

Diagnóza

Klinická a laboratórna diagnostika

Väčšina pacientov so stredne ťažkým alkoholickým ochorením pečene je asymptomatická. Niektorí pacienti vykazujú príznaky zvýšeného zneužívania alkoholu, ako napríklad: B. hypertrofia príušnej žľazy, svalová dystrofia, podvýživa, Dupuytrenova kontraktúra alebo príznaky symetrickej periférnej neuropatie. Gynekomastia alebo rozsiahle spidernaevi sa vyskytujú hlavne v ALZ v porovnaní s cirhózou inej etiológie.

Rutinné krvné testy na zvýšenie priemerného korpuskulárneho objemu erytrocytov (MCV) alebo zvýšenú sérovú aktivitu gama glutamín transferázy (GGT) naznačujú chronické zneužívanie alkoholu, zatiaľ čo zvýšenie sérovej aktivity GPT, najmä však GOT, môže byť skorým príznakom ALE. Existuje podozrenie na pokročilú ALE, ak existujú príznaky pečeňovej dysfunkcie, ako napríklad: B. znížený albumín, predĺžený protrombínový čas alebo zvýšené hladiny bilirubínu a trombocytopénia.

Aj keď žiadny laboratórny marker nedokáže jasne identifikovať chronickú konzumáciu alkoholu, najbežnejším markerom používaným na detekciu zneužívania alkoholu je transferín s deficitom sacharidov (CDT) a GGT. Citlivosť na dôkaz dennej konzumácie alkoholu viac ako 50 g je 69% pre CDT a 73% pre GGT. To je výrazne vyššie ako pri GOT 50% alebo pri GPT 35% a pri MCV 52%. Špecifickosť CDT je ​​významne vyššia (92%) v porovnaní so špecifickosťami iných laboratórnych markerov. Meranie GGT v sére sa môže uskutočniť rýchlo a lacno a je zvlášť vhodné na včasnú diagnostiku zvýšeného nadmerného požívania alkoholu. Jediné zvýšenie GGT o viac ako 200 U/l možno pripísať alkoholu s viac ako 90% istotou.

Pri diferenciálnej diagnostike je potrebné brať do úvahy nasledujúce ochorenia v prípade mierne zvýšenej sérovej aktivity hodnoty GGT:

  1. Užívanie určitých liekov,
  2. nealkoholické tukové ochorenie pečene (NASH),
  3. Ochorenie štítnej žľazy,
  4. Choroby pankreasu a srdca,
  5. zriedkavé neurologické ochorenia, ako je Friedreichova ataxia alebo Guillain Barreov syndróm.

GGT stráca svoju špecifickosť v prítomnosti iných ochorení pečene, pretože reaguje na všetky ochorenia pečene. Jednoduchá zlomenina kostí vertebrálnych tiel alebo rebier diagnostikovaná na röntgenovom snímku na detekciu ALZ s viac ako 90% špecifickosťou je oveľa lepšia ako GGT, ktorá je v prípade ochorenia pečene špecifická iba pre 20% pre alkohol.

Je potrebné poznamenať, že GGT sa mení s indexom telesnej hmotnosti a je tiež špecifický pre pohlavie. U všetkých foriem ALE dochádza k zvýšeniu GOT s citlivosťou 50% a špecifickosťou približne 80%. Tieto aktivity sú zriedka vyššie ako 300 U/l. Kvocient GOT na GPT (DeRitisov kvocient) je zvyčajne väčší ako 1 v ALE a môže byť užitočný pri diferenciálnej diagnostike.

Neinvazívna diagnostika na posúdenie fibrózy pečene

K dispozícii sú rôzne sérové ​​testy kombinované s rôznymi biomarkermi fibrózy, ktoré sa väčšinou hodnotia u pacientov s hepatitídou C a boli tiež vyšetrené v ALE. Pomer GOT k trombocytom (index APRI) bol hodnotený u viac ako 1 000 pacientov s ALE, z ktorých väčšinu tvorili biopsie pečene. Citlivosť skóre APRI pre fibrózu bola stanovená ako 13,2%, špecificita 77,6%. 20% bolo klasifikovaných nesprávne.

Fibro-test spočíva v meraní alfa-2-makroglobulínu, haptoglobínu, GGT, ApoA1 a bilirubínu, pričom je zahrnutý vek a pohlavie. U viac ako 220 pacientov s ALE s potvrdenou biopsiou mal fibrotest pre diagnostiku AUROC 0,98.

Fibrometrický test zahrnuje protrombínový čas, alfa-2-makroglobulín, kyselinu hyalurónovú a vek, Hepascore bilirubín, GGT, kyselinu hyalurónovú, alfa-2-makroglobulín, vek a pohlavie. Diagnostická presnosť prístrojov Fibrotest, Fibrometer a Hepascores sa porovnávala u pacientov s alkoholickou fibrózou pečene. Medzi týmito testami na pokročilú fibrózu a cirhózu nebol žiadny rozdiel v diagnostickej hodnote. Kombinácia týchto testov nezlepšila diagnózu.

Podľa nášho názoru je meranie prechodnej elastografie (Fibroscan) v diagnostike pokročilej fibrózy alebo cirhózy nadradené sérovým markerom. U pacientov s ALE stuhnutosť pečene koreluje s rozsahom fibrózy. Hraničné hodnoty pre fibrózu F3 a F4 boli významne vyššie v porovnaní s pacientmi s vírusovou hepatitídou. Pretože prítomnosť zápalu, cholestázy a preťaženia pečene interferuje s meraním tuhosti pečene nezávisle od fibrózy a tieto tri situácie sa vyskytujú pri ALE pomerne často, meranie tuhosti pečene by sa malo vždy interpretovať v súvislosti s klinickými a laboratórnymi údajmi. Vyvinuli sme algoritmus, ktorý to zohľadňuje (obr. 3). Je dôležité zdôrazniť, že zvýšená tuhosť pečene sa má interpretovať opatrne u pacientov s hodnotami ALE a GOT vyššími ako 100 U/l, pretože môže existovať možnosť falošne zvýšenej tuhosti pečene v dôsledku superponovaného ASH. Po abstinencii navyše klesá stuhnutosť pečene.

Obrázok 3: Pracovný postup Heidelbergu na diagnostiku alkoholického ochorenia pečene (ALE) (upravené z 60)

Liečba alkoholového ochorenia pečene

Abstinencia od alkoholu je najdôležitejšou požiadavkou pri liečbe ALE. Toto je osobitná výzva pre alkoholikov. Po úspešnej detoxikácii u hospitalizovaných pacientov je potrebné dodržať odvykaciu terapiu, zvyčajne ambulantne. Liečba odstavenia spočíva v dlhodobej hovorovej terapii, ktorú je možné podporiť liečbou. Dostupné lieky sú akamprosát modulátora glutamátového receptora (v Európe) a antagonista ópiových receptorov naltrexón (v USA). Na niekoľko týždňov bol schválený aj modulátor ópiových receptorov nalmefén. Nalmefén má antagonizujúci účinok na μ- a δ-receptor a čiastočne agonizujúci účinok na κ-receptor ópiového receptora.

Pri abstinencii od alkoholu dochádza k regresii tukovej pečene v alkohole a ALZ sa môže udržiavať kompenzovaná po mnoho rokov.

Liečba ALZ je podobná ako u iných cirhóz s prevenciou komplikácií. V konečnom štádiu sa ALZ lieči transplantátom. Predpokladom je 6-mesačná abstinencia od alkoholu. V roku 2011 bolo v Nemecku transplantovaných 1 199 pečene, pričom najbežnejšou indikáciou bola ALZ - 28%. Dlhodobé výsledky sú lepšie ako iné ochorenia pečene s ročným prežitím 95% a päťročným prežitím 88%. Napriek starostlivým výberovým kritériám a psychoterapeutickej liečbe je miera relapsov medzi 10 a 20% v závislosti od definície.

Alkoholická steatohepatitída (ASH) ako nezávislý klinický obraz

Špeciálne vlastnosti v morfológii a na klinike

ASH je klinický syndróm s ikterom a/alebo ascitom u pacientov, ktorí neustále zneužívajú alkohol. ASH je histologicky definovaná ako koexistencia steatózy, hepatocelulárnych balónov a zápalových infiltrátov polymorfných mononukleárnych neutrofilov.

Histomorfologicky sa ASH nelíši od NASH, aj keď klinický priebeh ASH je zvyčajne oveľa závažnejší. ASH je príležitostne spojená s horúčkou, s infekciou alebo bez nej. Chudnutie a podvýživa so známkami dekompenzácie pečene, ascitu, encefalopatie a gastrointestinálneho krvácania. GOT je zvyčajne dvakrát až šesťkrát nad normou a vyšší ako GPT. Kvocient je zvyčajne 2 alebo viac. U pacientov s ťažkým ASH sa ľahko rozvinú bakteriálne infekcie, akútne zlyhanie obličiek v dôsledku hepatorenálneho syndrómu typu 1.

Odhad predpovede

Rôzne predpovedné modely sa etablovali v ťažkej ASH. Maddreyova diskriminačná funkcia (DF) zohľadňuje koaguláciu krvi (protrombínový čas) a sérový bilirubín. Závažné formy ASH sú definované ako DF ≥ 32 s 1-mesačnou dobou prežitia 50-65%. Ďalšie prognostické skóre sú MELD (model pre konečné ochorenie pečene), skóre Glasgow-ASH (GAHS) a skóre ABIC. Skoré zlepšenie funkcie pečene má zásadný vplyv na krátkodobú úmrtnosť, čo zohľadňovalo skóre LILLE. Zníženie sérového bilirubínu v prvých siedmich dňoch po liečbe steroidmi sa hodnotí ako terapeutická odpoveď a pozitívny znak.

Obrázok 4: Typické histologické príznaky alkoholického ochorenia pečene s A: Mallory-Denk-Bodies (pozri šípky) a B: typická perivenulárna fibróza ako prognosticky nepriaznivý znak alkoholického ochorenia pečene.

terapia

Všeobecná terapia

Abstinencia od alkoholu je najdôležitejšou požiadavkou. Podvýživu treba napraviť primeraným príjmom kalórií. Mal by sa tiež pridať komplex vitamínu B, aby sa zabránilo Wernickej encefalopatii. Pretože hepatorenálny syndróm je častou komplikáciou, malo by sa podľa toho vykonať zväčšenie objemu a začať včasná liečba hepatorenálneho syndrómu. Infekcie sú tiež bežné a mali by sa zistiť včas. To platí pre ascitické infekcie, ale aj pre urogenitálne alebo bronchopulmonálne infekcie.

Špecifická terapia

Špecifická terapia by sa mala vykonávať iba v prípade zodpovedajúcich závažných foriem ASH, ktoré sa stanovili pomocou skóre.

Prof. Dr. med. Helmut Karl Seitz
Centrum pre výskum alkoholu
Univerzita v Heidelbergu
a lekárska klinika
Salemova klinika, Heidelberg
Zeppelinstrasse 11-33
69121 Heidelberg
[email protected]

Správy

Kontrola 35

22. novembra 2020: Skríning na hepatitídu B a C, nová časť zdravotnej prehliadky