Huby v čreve - od nájomcov komenzálnych po infekčné agens

Kvasinky v čreve: Od komenzálov po infekčných agentov

Schulze, Jürgen; Sonnenborn, Ulrich

huby

  • položky
  • Autori
  • Čísla a tabuľky
  • literatúry
  • Listy a poznámky
  • štatistika

Odvtedy boli snahy mikrobiologického, molekulárno-biologického a klinicko-experimentálneho výskumu schopné objasniť ďalšie skutočnosti, takže sa javí vhodné prehodnotiť klinický význam plesní v čreve.

Metódy
Pre obdobie po zverejnení správy komisie „Metódy a zabezpečenie kvality v environmentálnej medicíne“ o „Patogenetickom význame kolonizácie črevnej kandidy“ (1) bola od roku 2005 skúmaná a hodnotená relevantná literatúra v databáze PubMed. Nasledujúce hľadané výrazy (MeSH) boli tiež výberovými kritériami na prípravu tohto preskúmania: „Candida/patogenita“, „Fungi/faktory patogenity/virulencie“, „Candida/klinické štúdie, ľudia“, „Mykózy/mikrobiológia/lieková terapia a gastrointestinálny trakt alebo urogenitálny systém systém “. Publikácie o formách sa nezohľadňovali. Vyhlásenia o liečbe sa vydávajú v súlade s národnými a medzinárodnými smernicami.

Črevná flóra a huby
Mikrobiálna kolonizácia gastrointestinálneho traktu, ktorá bola až do tohto bodu bez choroboplodných zárodkov, sa začína počas pôrodu. Postupne sa utvára črevná flóra nesená mnohými druhmi mikroorganizmov, pre ktorú sa v poslednej dobe používa výraz „mikrobiota“. Táto mikrobiota pozostáva z viac ako 99 percent baktérií a druhov archaea (2). Okrem toho môžu byť kvasinky candida detegované u 96 percent novorodencov do konca prvého mesiaca života (e5). Po 3 až 5 rokoch je ústavný vývojový proces ukončený a každý človek má individuálnu mikroflóru, ktorá je v súlade s jeho imunitným systémom. Anatomické a fyziologické zvláštnosti jednotlivých oddelení úst, žalúdka a čriev ponúkajú rôzne ekologické výklenky, ktoré sú každý kolonizované mikrobiálnymi spoločenstvami špecifickými pre dané miesto (2).

stôl 1 (gif ppt) obsahuje výber dôležitých skupín mikroorganizmov, ktoré boli identifikované pomocou kultúrnych metód. Uvedené rozsahy koncentrácií počtu živých klíčkov naznačujú veľkú individuálnu variabilitu mikroflóry u dospelých. Ale tiež ukazujú, že huby možno zistiť vo všetkých gastrointestinálnych sekciách, čo je prípad asi 70% všetkých zdravých dospelých osôb (1). Jedná sa hlavne o zástupcov rodu Candida. Počet ich zárodkov (zvyčajne 101–103 buniek húb/g stolice) je veľmi nízky v porovnaní s populačnou hustotou bakteriálnej mikroflóry (1011–1012 baktérií/g stolice). V stolici sa príležitostne nachádzajú plesne iných rodov, ktoré môžu byť patogénmi dýchacích ciest a kože, ale v tráviacom trakte sa považujú iba za prechodné, napríklad Aspergillus, Mucor, Cryptococcus, Rhodotorula, Trichosporon.

Napriek pomerne častému zisťovaniu druhov Candida v stolici nie je jasné, či tieto huby patria k fyziologickým (užitočným) črevným symbiontom. Pokiaľ sú miestne špecifické mikrobiálne spoločenstvá neporušené a existuje funkčný vrodený imunitný systém, druhy Candida sa správajú ako komenzálni členovia („hostia bez škodlivých aktivít“) gastrointestinálnej mikrobioty (3, 4, 5). Drozd z úst a pažeráka sa prejavuje napríklad vtedy, keď nedostatok účinných látok proti hubám bráni nedostatok CD4 + Th1 lymfocytov a znížená tvorba prozápalových cytokínov (IL-12, INF-gama) (6, e6). V dôsledku toho vznikajú kandidové infekcie

• Poruchy hostiteľských infekčných bariér, ktoré zahŕňajú fyziologickú črevnú flóru, črevný imunitný systém a samotnú sliznicu (4, 5, 7, e7).
• Zmeny génovej expresie (vrátane aktivácie génov virulencie) u predtým komenzálnych kmeňov Candida (8, e7 - e9).

Janus s hlavou Candida
V prípade Candida spp. Jedná sa o kvasinky, ktoré zvyčajne existujú ako jednotlivé bunky a množia sa hlavne nepohlavne klíčením. Pojem „kvasnicové huby“ je koncepčným zdvojením, pretože kvasinky patria taxonomicky do oblasti húb. V diploidných polymorfných kvasinkách Candida albicans s ôsmimi pármi chromozómov dochádza k reprodukcii aj za anaeróbnych podmienok, aké sa vyskytujú v ľudskom hrubom čreve (e8). V prírode sa vyskytuje takmer 200 druhov rodu Candida, ale iba niekoľko z nich má pre človeka význam. V podstate to zahrnuje: C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. dubliniensis, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. guilliermondii a C. lusitaniae (3, 4, e10). Jedným z dôvodov je to, že asi dve tretiny druhov Candida nie sú schopné rásť pri teplote 37 ° C (e10). Molekulárne genetické štúdie ukazujú ešte väčšiu rozmanitosť individuálnej flóry Candida (e11).

Z hľadiska infekcie sú kvasinky Candida klasifikované ako oportúnne patogény, čo znamená, že sú to patogény iba za zvláštnych okolností (4, e7). Normálnemu nadmernému množeniu kvasiniek bránia špecifické (imunitný systém) a nešpecifické obranné systémy (črevná flóra, peristaltika, tráviace enzýmy, defenzíny a ďalšie).

Zmeny v kvalitatívnom alebo kvantitatívnom zložení bakteriálnej flóry gastrointestinálneho traktu, napríklad po podaní antibiotík (9), ako aj deficit určitých imunologických parametrov hostiteľa zjavne zvyšujú virulenciu oportunistických kmeňov Candida prostredníctvom mechanizmov regulácie génov (10, e7, e12). Ich škodlivý účinok sa môže uskutočniť na dvoch rôznych úrovniach:

• Povrchové infekcie kože, slizníc alebo epitelu (mykóza kože alebo slizníc, kandidová vaginóza).
• invazívny prienik do hlbších vrstiev tkaniva, šírenie v krvi a šírenie v rôznych orgánoch (invazívne/systémové mykózy alebo kandidóza).

Faktory patogenity kmeňov Candida
Patogénne kvasinky nesú gény, ktoré kódujú určité faktory patogenity a ďalšie vlastnosti, ktoré sú dôležité pre proces infekcie (10, 11, e7). Patria sem predovšetkým adhézne faktory, ktoré sprostredkovávajú väzbu kvasiniek na povrch buniek, ako je epitel alebo endotel, a agresívne ničiace faktory, ako sú vylučované aspartátové proteinázy, fosfolipázy a lipázy, ktoré sú čiastočne zodpovedné za invazivitu húb (e5). Obzvlášť virulentné kmene Candida sú schopné exprimovať niekoľko faktorov patogenity súčasne (e10, e13 - e15). Okrem toho si patogénne kvasinky vyvinuli takzvané „únikové“ mechanizmy, pomocou ktorých sa vyhýbajú útokom imunitného systému (6).

Rôzne kmene Candida unikajú útokom imunitného systému tým, že sa skrývajú v hostiteľských bunkách. Môžu prežiť nepoškodené tak v epiteliálnych bunkách (e27), ako aj v neaktivovaných makrofágoch (6, e28), a dokonca sa tam množiť.

Vďaka svojej transkripčnej flexibilite (11, e13) sú druhy Candida mimoriadne adaptabilné na rôzne podmienky prostredia hostiteľa, ako sú hodnota pH, parciálny tlak CO2, dostupnosť aminokyselín a nedostatok železa (8, 9, 18). Genóm, ktorý je mierne zmenený opakovanými bodovými mutáciami („mikroevolúcia“), môže prekonať ochranné opatrenia zavedené hostiteľom po prvom kontakte (11). Rovnako môžu chromozomálne prešmyky viesť k delécii tých chromozómových segmentov, ktoré sprostredkovávajú citlivosť na látky s antifungálnym účinkom. Okrem toho môžu rekombinácie spôsobiť duplikáciu génov pre efluxné pumpy, čím sa účinnejšie vylučujú toxické látky.

Klinický význam kandidových infekcií
Na rozdiel od iných medicínsky dôležitých húb, ako sú Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans alebo Aspergillus fumigatus, sa vo vzorkách životného prostredia zriedka vyskytujú druhy Candida patogénne pre človeka (4). Najmä Candida albicans je vždy spájaná s ľuďmi alebo teplokrvnými zvieratami. Infekcie kandidami sú kontaktné infekcie. Spóry húb, bunky húb alebo fragmenty mycélií, ktoré sa vstrebávajú dýchacími cestami, sa však nepovažujú za rezervoáre patogénov, ale skôr za kandidu, ktorá sa zvyčajne považuje za neškodnú komenzáciu a kolonizuje povrch sliznice, pošvový epitel alebo kožu človeka (7).

Je nesporné, že v nemocniciach sa právom obávajú invazívnej kandidózy. Z klinických materiálov sa najčastejšie izoluje kvasinka C. albicans, ktorá sa stále podieľa na viac ako 50% mukokutánnych aj systémových kvasinkových infekcií. Podiel kandidózy non-albicans sa však v poslednej dobe významne zvýšil. Od roku 1990 sa infekcie C. glabrata a C. krusei zvýšili viac ako infekcie C. albicans (e29, e30). Napríklad v USA je 11,5 percenta z približne 80 000 krvných infekcií, ktoré sa každoročne vyskytujú, spôsobených druhmi Candida. Sprevádza to úmrtnosť nad 30 percent (e31).

V mnohých priemyselných krajinách sú kandidózy mykózy na štvrtom mieste medzi nozokomiálnymi infekciami na jednotkách intenzívnej starostlivosti (e31). Až 20 percent infekcií spôsobených lekárskymi implantátmi, ako sú centrálne venózne katétre, močové katétre alebo umelé srdcové chlopne, je spôsobených infekciami vyvolanými Candida albicans (e32). Vďaka preferencii tvorby biofilmu na katétroch a implantátoch je liečba antimykotikami mimoriadne ťažká.

Predisponujúce faktory pre plesňové infekcie, ktoré podčiarkujú kritériá relevantné pre prax „veľmi mladí, veľmi starí, veľmi chorí“, možno nájsť v Tabuľka 2 (gif ppt). Nie je jasné, do akej miery sú plesne v čreve - okrem drozdov, pažerákov a vyrážok z plienok - dôležité pre niektoré gastroenterologické ochorenia. Infekčné hnačky spojené s kandidou u novorodencov, podvyživených detí, starších pacientov, ťažko alebo chronicky chorých, na jednotkách intenzívnej starostlivosti a po dlhodobej liečbe antibiotikami (e33 - e40), sú však v porovnaní s bakteriálnymi alebo vírusovými črevnými infekciami zriedkavé. pred, vpredu.

Pacienti so syndrómom dráždivého čreva najčastejšie trpia občasnými pretrvávajúcimi vodnatými hnačkami, meteorizmom/plynatosťou a bolesťami brucha, čo sú symptómy, ktoré prevládajú u pacientov s intestinálnou kandidózou (e41). Nie je jasné, či sú patogénne kvasinky zodpovedné za príznaky uvedené u niektorých pacientov s IBS. Kontrolovaná štúdia publikovaná v roku 1992 nenašla nijakú súvislosť medzi kolonizáciou čreva kandídou a príznakmi dráždivého čreva (e42). Pochybnosti o kvalite použitých metód však spochybňujú tieto tvrdenia. Zatiaľ o tom neexistujú žiadne novšie štúdie.

Od 90. rokov je známe, že Candida albicans môže byť zapojená do výskytu alergií. Určité komponenty bunkovej steny (mannany a mannoproteíny) a enzýmy (SAP, enoláza) z C. albicans majú imunogénny a alergický potenciál (19, e43 - e50). Pokusy na zvieratách túto súvislosť potvrdzujú. Kolonizácia Candida albicans u myší uprednostňovaná podávaním antibiotík viedla k zvýšenej pľúcnej precitlivenosti na intranazálne podané cudzie proteíny (ovalbumín) alebo spóry Aspergillus fumigatus. Naproti tomu zvieratá, ktoré neboli kolonizované C. albicans, nevykazovali žiadnu precitlivenosť (16, e24). Aj na myšom modeli vyvolala Candida albicans hyperpermeabilitu črevnej sliznice sprostredkovanú žírnymi bunkami (e51). Známa súvislosť medzi zníženou bariérovou funkciou črevnej sliznice („deravé črevo“), narušeným črevným imunitným systémom, zmenenou črevnou flórou a atopickými chorobami, ako je neurodermatitída, by mala predstavovať osobitný problém pre pacientov s príslušnou genetickou výbavou a kolonizáciou črevnej rodu Candida albicans. priemer (19). Tento predpoklad si však vyžaduje ďalšie klinické skúmanie.

Podľa súčasného stavu poznania zostáva z Trussovho „syndrómu precitlivenosti na Candidu“ iba predpoklad zmienky o syndróme dráždivého čreva a vedomie, že Candida v čreve môže fungovať ako „alergický spúšťací faktor“.

Terapeutické možnosti
Pre terapiu uvedenú v pokynoch sú k dispozícii antimykotiká rôznych tried látok, ktoré sa podávajú orálne alebo parenterálne podľa miesta a závažnosti kandidových infekcií (20, 21, e52, e53) (Tabuľka 3 gif ppt).

Nystatín je najbežnejšie používaným neabsorbovateľným antifungálnym prostriedkom na kandidózu orogastrointestinálneho traktu. Perorálne podávanie topicky aktívneho nystatínu a systémovo aktívneho flukonazolu je tiež pevnou súčasťou profylaxie kandidových infekcií u kriticky chorých (22, e54, e55) a predčasne narodených detí (e56 - e59). Lacnejší polyénový prípravok (nystatín) má výhodu menšieho množstva vedľajších účinkov ako vstrebateľný azolový derivát (e53, e60). Boli hlásené občasné alergické reakcie na nystatín (e61). Zlyhania liečby môžu byť spôsobené zníženou citlivosťou alebo získanou rezistenciou na azolové antimykotiká (20, e53). Mali by sa brať do úvahy možné infekcie prostredníctvom partnerských kontaktov („efekt ping-pongu“), prostredníctvom zubných protéz, zubných kefiek, náustkov a cumlíkov. Kvasinky sa tiež môžu vyhnúť eliminácii antiinfektívami zapnutím opísaných únikových mechanizmov a ich vložením do biofilmov. Diskutuje sa o nových terapeutických prístupoch (5).

Ochranná funkcia fyziologickej črevnej flóry proti kandidovým infekciám v orogastrointestinálnom trakte je známa (1, 3, e62). Preto sú zamerané aj na probiotiká. Dvanásťmesačné podávanie kombinovaného prípravku s 8 bakteriálnymi kmeňmi 10 pacientom s pouchitídou - v porovnaní s liečbou placebom - prinieslo požadované udržanie remisie a tiež ju výrazne znížilo (p 368; DOI: 10,3238/arztebl.2010.0368a
Frick, Gerhard