Insulinoma el-IPH; Vyučovacie texty v špeciálnej patológii

definícia
Inzulinómy sú nádory ostrovčekových buniek Langerhansových (B bunky). Vyskytujú sa takmer výlučne v pankrease a sú najbežnejšími endokrinnými nádormi pankreasu v rozsahu 40 - 70%, za ktorými nasledujú gastrinómy, glukagonomy, vipómy a ďalšie zriedkavé neuroendokrinné nádory. Všetky majú spoločné to, že majú štruktúru neuroendokrinných buniek.

Epidemiológia
Výskyt je 2-4: 1 000 000 ročne. Nádory sa vyskytujú vo všetkých vekových skupinách. Najvyšší výskyt sa však zistí medzi 40 - 60 rokom života. Asi 10% pacientov je mladších ako 20 rokov, ale nádory sú zriedkavé u osôb mladších ako 15 rokov. Ženy sú o niečo viac postihnuté ako muži v pomere 1,5: 1. Zhubné inzulinómy sa nachádzajú v 2,5-18% prípadov. Starší muži sú postihnutí o niečo častejšie ako ženy.

tvaroslovie
Nádory sú benígne vo viac ako 85% prípadov a rovnako často sa vyskytujú osamotene. 6-13% je viacpočetných a 5% inzulinómov sa vyskytuje v súvislosti s MEN I. Malígne inzulinómy metastázujú primárne do peripankreatického tukového tkaniva, do okolitých orgánov, ako je dvanástnik a slezina. Prvé metastázy sa zvyčajne nachádzajú v lymfatických uzlinách a pečeni.

Makroskopia
Makroskopicky existujú zvyčajne dobre ohraničené solitárne nádory, ktoré sa zvyčajne vyvinú u MEN 1 a sú zvyčajne väčšie ako 1 cm.
Vzhľadom na množstvo krvných ciev sa povrchové nádory javia ako červeno-hnedé alebo modro-čierne rezistencie. Z hľadiska konzistencie sú mäkšie ako okolité tkanivo pankreasu. Nekróza a cystické zmeny sú zriedkavé a vyskytujú sa iba v obzvlášť veľkých nádoroch.
Príležitostne sa inzulíny pripájajú k pankreasu. Lokality extra-pankreasu sú extrémne zriedkavé (1,8%) a je potrebné ich brať do úvahy v zásade tam, kde možno nájsť aj heterotopické tkanivo pankreasu. (napr. žalúdočná stena, dvanástnik, jejunum, Meckelov divertikul a ileum, menej často v pečeni, žlčníku, drenážnych žlčových cestách a papile vateri)

mikroskopia
Histologicky ide o monomorfné nádorové bunky s jemnou granulovanou cytoplazmou, ktorej stróma je väčšinou hyalinizovaná. Bunky s veľkými pleomorfnými jadrami sú zriedkavé. Existujú štyri rôzne modely rastu. Bunky môžu byť pevné, trabekulárne a pseudoglandulárne (acinárne/tubulárne) alebo môžu vykazovať zmes všetkých rastových vzorcov. Väčšie nádory môžu byť obklopené tobolkou, ale nie vždy. Pre menšie nádory môže chýbať kapsula.
V 3 - 5% prípadov bunky obsahujú rozsiahle amyloidové usadeniny, ktoré sú zrazeninami amyloidového polypeptidu ostrovčekových buniek (IAPP), tiež známeho ako amylín, ktorý sa vylučuje inzulínom. Kalcifikácie a intracytoplazmatický pigment sa vyskytujú zriedka.

Histologické hodnotenie je často ťažké. Napriek prejavom malignity (mitózy, neúplná kapsula, pleomorfizmus, vaskulárna invázia) môže klinicky existovať benígny priebeh bez metastáz. Tieto formy sa často po extirpácii opakujú.

Imunohistochémia
Imunohistochemické znázornenie hormónov umožňuje funkčnú morfologickú klasifikáciu týchto nádorov. Inzulín a proinzulín možno zistiť vo všetkých inzulinómoch. Intenzita a rozsah imunitnej odpovede však nesúvisí s úrovňou inzulínu cirkulujúceho v krvi. 50% nádorov je v ostatných prípadoch monohormálnych, čo zahŕňa väčšinu malígnych inzulinómov, okrem inzulínu sa nachádzajú aj glukagón, pankreatický polypeptid a ďalšie hormóny.
Medzi ďalšie užitočné imunohistochemické markery na klasifikáciu inzulinómov patria MIB-1 (proliferačný marker) a CD31 (reprezentácia angioinvazie). V prípadoch, keď imunohistochemicky nie je preukázaný žiadny inzulín, je možné inzulín-m-RNA identifikovať pomocou hybridizácie in situ.

Elektrónová mikroskopia
Elektrónová mikroskopia ukazuje na membránu viazané granule neurosekrečného hormónu v nádorových bunkách. Naproti tomu slabo granulované nádorové bunky s atypickými granulami sa väčšinou nachádzajú v malígnych inzulinómoch.

Príznaky
Pre diagnózu sú rozhodujúce klinické príznaky. Pacienti s inzulinómom majú príznaky, ktoré sa dajú vysledovať späť k neuroglukopénii na jednej strane a kontraregulačnému uvoľňovaniu katecholamínov v dôsledku nízkych koncentrácií cukru v krvi na druhej strane.
Cestou sem vedú hypoglykémia (napríklad chute), vegetatívne príznaky (napr. Potenie, tras, nepokoj) a neurologické príznaky (napr. Poruchy reči, poruchy vedomia, záchvaty). Zvyčajne sa objavujú ráno nalačno, po fyzickej námahe alebo po vynechaní jedla.

Inzulinómy možno klinicky charakterizovať Whippleovou triádou:

Test potlačenia inzulínu: Žiadne zníženie hladiny C-peptidu po podaní 0,15 IU starého inzulínu/kg/telesnej hmotnosti. Pri exogénnom zásobení nedochádza k potlačeniu vlastnej produkcie inzulínu v tele.

Diagnostika zobrazovania: Sonografia pankreasu (možno lokalizovať až v 65% prípadov), špirálové CT s kontrastným bolusom v tenkovrstvovej technológii (80% údernosť, dobrý prietok krvi do nádorov), v prípade potreby selektívna angiografia/DSA (celiakálna mezenterikografia; najvyššia výpovedná hodnota, 80-90% úspešnosť), intraoperačná sonografia (90-100% úspešnosť), ako aj selektívne stanovenie inzulínu v perkutánnej, transhepatálnej portografii (= odber krvi zo slezinnej žily, portálnej žily a ich bočných vetiev).

Ďalšia diagnostika: Test SASI (selektívna arteriálna sekrécia injekciou): arteriálna stimulácia prostredníctvom pankreatických vetiev celiakálneho kmeňa vzorkami vápnika a pečeňovej venóznej krvi so stanovením hladiny inzulínu (citlivosť 90%). Indikácia: Neúspešná predchádzajúca operácia alebo nedostatok dôkazov v sonografii, CT alebo angiografii.

Diferenciálne diagnózy

Hypoglykémia factitia
Poruchy záchvatov
Počiatočné štádiá diabetes mellitus.
Syndróm neskorého dumpingu
Predná hypofyzárna a adrenálna insuficiencia
Kachexia, ťažká podvýživa, mentálna anorexia

terapia
Terapeutické opatrenie zahŕňa enukleáciu nádoru alebo, v závislosti od veľkosti a umiestnenia, chirurgickú resekciu. Liečba viacerých nádorov a hyperplázie ostrovčekových buniek, ktoré sú zaťažené vysokou mierou recidívy, je problematická.
Malígny inzulinóm: čiastočná duodenopankreatektómia (oblasť hlavy) alebo resekcia ľavého pankreasu (korpus, chvost) s lymfadenektómiou a splenektómiou.
Alternatívne: odbúravanie nádorov, chemoembolizácia a systémová chemoterapia. Ak je to možné: resekcia metastáz (pečeň)
Neoperovateľný pacient/metastatický inzulinóm: Liečba perorálne podávaným diazoxidom (Proglicem), prípadne oktreotidom (Sandostatin) s.c. alebo lanreotid -> lieková inhibícia sekrécie inzulínu. Upozornenie: tieto lieky účinkujú iba na inzulinómy s typickými sekrečnými granulami, ale nie na agranulárne nádory; systémová chemoterapia streptozotozínom a 5-fluóruracilom alebo chemoembolizácia pečeňových metastáz (streptozotozín/lipiodol).

predpoveď
Väčšina inzulinómov je v čase stanovenia diagnózy benígna. Je to okrem iného spôsobené tým, že väčšina nádorov sa objavuje skoro kvôli ich príznakom. U benígnych nádorov vedie resekcia k uzdraveniu väčšiny pacientov. Viaceré inzulinómy sú tu však výnimkou.
Ak sa nelieči, môže opakujúca sa hypoglykémia viesť k poškodeniu CNS.

Ďalšie čítanie

Klasifikácia gastroenteropankreatických neuroendokrinných nádorov
Perren A, Schmitt A, Komminoth P, Pavel M. Klasifikácia gastroenteropankreatických neuroendokrinných nádorov. Rádiológ. 2009 Mar; 49 (3): 198-205.

Hyperinzulinizmus pankreasu
Goretzki P, Starke A, Lammers B, Schwarz K, Röher HD. Hyperinzulinizmus pankreasu - zmena klinického obrazu so špecifickými rozdielmi aj pri sporadických formách ochorenia (vlastná skúsenosť so 144 operovanými pacientmi v rokoch 1986-2009). Zentralbl Chir. 2010, 135: 218-25. 2010

Diagnóza dedičných neuroendokrinných gastroenteropankreatických nádorov a MEN typu 1
Scherübl H, Schaaf L, Raue F, Faiss S, Zeitz M. Dedičné neuroendokrinné gastroenteropankreatické nádory a mnohopočetná endokrinná neoplázia typu 1. I. Súčasná diagnostika. Nemec Med Wochenschr. 2004, 129: 630-33

Liečba dedičných neuroendokrinných gastroenteropankreatických nádorov a MEN typu 1
Scherübl H, Schaaf L, Raue F, Faiss S, Zeitz M. Dedičné neuroendokrinné gastroenteropankreatické nádory a mnohopočetná endokrinná neoplázia typu 1. - II. Aktuálna terapia. Nemec Med Wochenschr. 2004, 129: 689-92

Endokrinné nádory pankreasu
Klöppel G. Nádory endokrinného pankreasu. Patológ. 2003, 24: 265-71