Kľúčové slovo online časopisu Lab - BBSome
autor Mario Rembold (Laborjournal - vydanie 3, 2015)
Slepota, hluchota, poškodenie obličiek, zdeformované ruky s príliš veľkým počtom prstov, kognitívne poruchy a obezita - to sú niektoré príznaky, ktoré sa môžu objaviť v súvislosti s Bardet-Biedlovým syndrómom (BBS). Choroba môže mať rôznu závažnosť a môže postihnúť všetky možné orgány. Našťastie je BBS veľmi zriedkavý a postihuje iba jedného zo 100 000 novorodencov.
Väčšina génov, ktoré boli časom spojené s BBS, bola spočítaná. Tento zoznam v súčasnosti obsahuje BBS1 až 19. Mutácia iba u jedného z nich môže spôsobiť syndróm.
Keď vedci začiatkom 20. rokov identifikovali čoraz viac génov BBS, stopa viedla k vytvoreniu malej, ale jemnej bunkovej organely: primárneho cilium. Ak nemáte veľa spoločného s bunkovou biológiou, pri pomyslení na 'mihalnice' by vám mohli prísť na um pružné mihalnice, ako ich poznáme z paramecie alebo z ciliárneho epitelu pľúc.
Primárne cilium: kde migrujú BBSome (modré).
Okrem týchto sekundárnych mihalníc existuje ešte primárna mihalnica. Predtým sa nepovažovali za aktívne mobilné zariadenia. Tiež im chýbajú dva centrálne mikrotubuly, takže iba vyčnievajú z bunky ako antény. A to je presne ich funkcia, pretože prijímajú chemické, mechanické alebo optické signály a prenášajú ich do bunky na ďalšie spracovanie. Napríklad rodopsín sedí vo fotoreceptoroch sietnice v modifikovanej mihalnici. Vlasové bunky vo vnútornom uchu potrebujú svoje mihalnice, aby absorbovali vibrácie bazilárnej membrány a nakoniec ich preniesli do elektrických signálov. A počas embryonálneho vývoja sa receptorové proteíny signálnych dráh Wnt a Hedgehog koncentrujú v ciliárnej membráne a riadia tvorbu obrazcov. Primárne mihalnice sa nachádzajú vo väčšine alebo možno vo všetkých bunkách cicavcov. Podľa súčasného stavu poznania však v mihalniciach nedochádza k syntéze proteínov, takže je potrebné cielene dodávať zodpovedajúci materiál. V roku 2007 Maxence Nachury a kol. zo Stanfordskej univerzity proteínový komplex, ktorý sa významne podieľa na tomto transporte: The BBSome (Cell 129: 1201-13).
BBSome sa nachádza na dne primárnej mihalnice a obsahuje sedem skôr charakterizovaných proteínov BBS a novoobjavený proteín nazývaný BBIP10. Komplex bielkovín je vysoko konzervovaný a vyskytuje sa vo všetkých organizmoch s riasinkami - od zelenej riasy Chlamydomonas po človeka. U húb, améb a rastlín, tj. Eukaryotov bez mihalníc, sa však žiadny BBSome nenašiel. Ak je funkcia komplexu BBSome narušená knockoutom, dokonca aj háďatko Caenorhabditis elegans vykazuje fenotyp, ktorý pripomína pacientov s BBS: červy sú obézne a ich mihalnice sú podstatne kratšie ako u divého typu. Biogenéza organel je narušená, pretože intraflagelový transport (IFT) proteínov už neprebieha správne. Na IFT sa podieľajú proteíny, ktoré vytvárajú a udržiavajú centrálny rámec z deviatich párov mikrotubulov. BBSome je tiež nevyhnutný na transport membránových proteínov do mihalníc, a teda na to, aby boli tieto bunkové antény citlivé na špecifický signál.
Proteíny určené pre ciliárnu membránu sa spočiatku zasekávajú v membránach vezikúl, ktoré sú viazané Golgiho aparátom. Tieto vezikuly migrujú na základňu cilium, kde sa spájajú s membránou. Už v roku 2001, šesť rokov pred objavením BBSome, americkí vedci ukázali na drápanej žabke, že malý G-proteín Rab8 v aktivovanej forme je nevyhnutný na fúziu týchto vezikúl s membránou. Pokiaľ je v bunke iba umelo zavedený, konštitutívne neaktívny variant, potom sa rodopsín nedostane do mihalníc a dôjde k degenerácii sietnice (Mol Biol Cell 12: 2341-51).
Neaktívny Rab8 pláva v cytoplazme a má molekulu GDP. Na aktiváciu potrebuje Rab8 proteín, ktorý mení svoj HDP za GTP. Jedným z takýchto výmenných faktorov je Rabin8. Rabin8 sa viaže na BBSome a je potom k dispozícii na báze Zilium. Rab8 sa tak dá aktivovať cez BBSome a cenný náklad sa dostane do ciliárnej membrány.
Tím okolo Esbena Lorentzena na Martinsriedovom MPI pre biochémiu sa nedávno zaoberal interakciou s Arl6, ďalším malým G proteínom. Arl6 sa viaže na BBSome a drží ho blízko bunkovej membrány. Avšak iba GTP variant Arl6 môže získať BBSome. Lorentzen a jeho kolegovia analyzovali kryštálové štruktúry proteínových komplexov a zistili, že určité mutácie v géne BBS1 v BBSome bránia väzbe na Arl6, aj keď je opatrený GTP a teda aktivovaný. A tieto mutácie sa vyskytujú u 30 percent všetkých pacientov s BBS. (Nat Struct Mol Biol 21: 1035-41). Mimochodom, Arl6 je tiež starým priateľom: gén pre tento proteín je zdokumentovaný pod menom BBS3 a v roku 2004 bol už spájaný s Bardet-Biedlovým syndrómom.
Na záver treba spomenúť, že BBSome sa nenachádza výlučne v spodnej časti mihalníc, ale preniká aj do mihalníc, kde migruje na koniec a späť - a tým podporuje intraflagelový transport (Nat Cell Biol 14: 950-7) . To isté platí pre BBSome: malý, ale pohyblivý.
Posledné zmeny: 03/12/2015