Kofeínový efekt v ľudskom mozgu
Účinok na ľudský mozog
Kofeín je najbežnejšie používanou psychoaktívnou látkou na svete. Nachádza sa ako aktívna zložka v nápojoch, ako je káva, čaj a takzvané energetické nápoje. Kofeín môže zvýšiť bdelosť a bdelosť, znížiť ospalosť a zvýšiť kognitívne výkony. Jeho neurobiologické účinky sa pripisujú antagonizácii cerebrálnych adenozínových receptorov. Iba nedávno bolo možné pomocou metód molekulárneho zobrazovania skúmať miesta pôsobenia kofeínu priamo v živom ľudskom mozgu.
Pre hlavného producenta kofeínu, kávovníka, je to ochranný toxín proti hmyzu. Podľa legendy si pastieri kôz v kráľovstve Kaffa v dnešnej Etiópii najskôr všimli, že kofeín príjemnejšie pôsobí na iné organizmy. Keď si pochutnávali na červených plodoch kávového kríka, ich zvieratá boli také živé, že pastieri plody sami vyskúšali a potom zmenili noc na deň. V 17. storočí začalo kávové zrno - pražené, mleté a spracované na nápoj s vynikajúcou chuťou - svoj triumfálny pochod do Európy a celého vtedajšieho známeho sveta. Kofeín je dnes najbežnejšie používanou psychoaktívnou látkou na svete. Napriek tomu je len čiastočne zrejmé, prečo a kde kofeín má stimulačný účinok
vytvára tento efekt v mozgu. S využitím moderných postupov molekulárneho zobrazovania prichádza
jeden bližšie k odpovedi na tieto otázky.
Kofeín blokuje receptory adenozínu
Pri popise fungovania kofeínu sa pozornosť zameriava predovšetkým na akútne stimulačné účinky. Ako neselektívny antagonista sa kofeín viaže na cerebrálne adenozínové receptory. Receptory adenozínu spojené s G proteínom (A1, A2A, A2B, A3) modulujú a.o. účinnosť receptorov mnohých neurotransmiterov - napr. B. zmenou vodivosti pre kanály K + a Ca 2+ - ako aj bunkový metabolizmus ovplyvnením aktivity adenylátcyklázy a fosfolipázy C. Adenozín by sa preto nemal klasifikovať ako neurotransmiter, ale ako neuromodulátor, ktorého koncentrácia sa mení v závislosti od energetického stavu buniek. Čím vyššia je spotreba energie, tým viac sa zvyšuje koncentrácia adenozínu, ktorý je tiež produktom rozkladu ATP (adenozíntrifosfát), dôležitého dodávateľa energie do nervových a gliových buniek.
Kofeín blokuje signál na spánok
S týmto mechanizmom spätnej väzby môže súvisieť aj ďalší účinok adenozínu: Počas nefyziologicky dlhého obdobia bdelosti sa koncentrácia adenozínu v mozgu postupne zvyšuje a potom sa pomocou pokojného spánku opäť znižuje. Toto pozorovanie viedlo k hypotéze, že adenozín môže byť kľúčovou látkou pre potrebu spánku. Jeho účinok navodzujúci spánok je do veľkej miery sprostredkovaný prostredníctvom podtypu Al adenozínových receptorov, ktorý je všadeprítomne, ale nie homogénne exprimovaný v mozgu. Kofeín môže účinne inhibovať tento mechanizmus a tým dočasne znížiť potrebu spánku. To zodpovedá nielen osobnému vnímaniu mnohých konzumentov kávy, ale je to možné preukázať aj pomocou typických zmien v mozgových vlnách v elektroencefalografii (EEG).
Populácia cholinergných neurónov v bazálnom prednom mozgu má osobitný význam pri regulácii zaspávania. Bunky vyčnievajú do veľkých oblastí neokortexu a okrem iného tam kontrolujú. vstupná citlivosť kortikálnych neurónov. Adenozínové receptory typu Al sú umiestnené na neurónoch cholinergickej projekcie, ktoré sú významne upregulované po dlhšej dobe bdelosti alebo po deprivácii spánku. Boli sme schopní potvrdiť tieto údaje získané v štúdiách na zvieratách pre ľudí pomocou metód molekulárneho zobrazovania. Je zaujímavé, že sa však zistilo, že receptor adenozínu Al u ľudí sa po deprivácii spánku významne zvýšil aj v iných, najmä neokortikálnych častiach mozgu. Zdá sa, že adenozín sa podieľa na regulácii homeostatickej regulácie spánku, t.j. H. v závislosti od zapojenej nervovej aktivity a energetického metabolizmu. Výsledkom je, že kofeín ovplyvňuje spánkové receptory A1 tak v bazálnom prednom mozgu, ako aj v neokortexe, a tým oneskoruje spánkový signál.
Anatómia väzby kofeínu
Obrázok 1 Pozitrónový emisný tomograf (PET) vo Výskumnom centre Jülich.
Obr. 2 ľavej magnetickej rezonancie (MRI) z pohľadu z boku na hlavu testovanej osoby. Stredné receptory adenozínu (svetlooranžové), väzbové miesta pre kofeín, sú distribuované po celom mozgu, najmä v mozgu, ktoré je tu viditeľné pomocou špecifickej markerovej látky [18F] CPFPX a PET. Hneď po podaní kofeínu (tu 4,1 mg na kg telesnej hmotnosti) už adenozínové receptory nie sú pri PET viditeľné, pretože kofeín vytlačil z receptorov markerovú látku. VT je mierou markerovej látky.
Je to dávka, ktorá sa počíta
V experimente dostali účastníci štúdie intravenózne rôzne dávky kofeínu. Zodpovedali obvyklému množstvu kofeínu obsiahnutého v dvoch až štyroch šálkach kávy. Pre lepšiu kontrolovateľnosť experimentu nebol kofeín opitý, ale podávaný intravenózne, čo tiež umožňovalo prispôsobenie hmotnosti testovaných osôb a presnú úpravu koncentrácie kofeínu v krvi.
PET vyšetrenia ukázali, že kofeín sa do mozgu dostane bez akéhokoľvek oneskorenia a vytlačí molekulu rádioaktívneho markera z adenozínových receptorov a že je neuveriteľne efektívny. Množstvo kofeínu z priemernej dennej spotreby kávy (štyri až päť šálok) je dostatočné na blokovanie asi 50% adenozínových receptorov (obr. 3). Dá sa preto predpokladať, že väčšie množstvo kávy primárne vyvoláva alebo zosilňuje vedľajšie účinky, ako je zrýchlenie srdcového rytmu, zvýšenie krvného tlaku alebo tras, ale nie sú schopné ďalej zvyšovať kognitívny výkon.
To sa však týka iba akútneho zvýšenia množstva kofeínu. Pretože existuje účinok návyku:
Tí, ktorí pijú veľa kávy, často menia väzobnú kapacitu receptorov, a preto potrebujú vyššiu dávku kofeínu, aby udržali stimulačné účinky dlhodobo konštantné.
Obrázok 3 Vzťah medzi koncentráciou kofeínu v krvi a obsadenosťou receptorov adenozínu A1 v mozgu. Kofeín v štyroch šálkach kávy môže stačiť na blokovanie polovice všetkých väzbových miest v mozgu.
Rovnaký postup z roka na rok?
Toto oslabenie účinku kofeínu je zosilnené skutočnosťou, že počet adenozínových receptorov v priebehu života klesá. V štúdii s 36 testovanými osobami vo veku od 22 do 74 rokov sme skúmali koncentráciu adenozínových receptorov v rôznych oblastiach mozgu. Zistilo sa, že v mnohých oblastiach mozgu z. Niekedy došlo k významnému zníženiu (až o 34%) v detegovateľných receptoroch. Priemerná strata bola 23%, čo zodpovedá približne 5% za dekádu života (obr. 4). Oba fenomény, zmena citlivosti a zníženie koncentrácie adenozínových receptorov, prispievajú k tomu, že účinky kofeínu sa u mnohých ľudí počas života menia. Stimulačné účinky a účinky spomaľujúce spánok sa vytratia a niekedy je možné ich dokonca zvrátiť.
Obrázok 4 Kofeín sa viaže na receptory adenozínu v mozgu, najmä na kvantitatívne prevládajúci podtyp Al. Jeho koncentrácia klesá o približne 5% za dekádu života, čo oslabuje účinok kofeínu.
Návykový kofeín?
Spravidla sa požaduje stimulačný, vo vysokých dávkach dokonca stimulačný účinok, ale príliš veľa kofeínu môže mať tiež škodlivé účinky. Patria sem najmä problémy so spánkom, ktoré sú výsledkom narušenia regulácie spánku a bdenia. U niektorých ľudí vedie chronická konzumácia kávy k závislosti, ktorá pri ukončení užívania „návykovej látky“ môže dokonca spôsobiť abstinenčné príznaky. Dá sa predpokladať, že tieto účinky sú primárne sprostredkované prostredníctvom podtypu A2A, ktorý priamo súvisí s dopaminergným systémom odmien v mozgu. Napriek tomu je zarážajúce, že kofeín má relatívne nízky potenciál pre závislosť, hoci pozitívne prežívané a priamo indukovateľné účinky by mali teoreticky podporovať vznik závislosti. Objasnenie mechanizmov, ktoré sú základom tejto špecificky „benígnej“ formy závislosti na kofeíne, môže významne prispieť k výskumu závislostí.
Káva čoskoro na lekársky predpis?
Asociačná kôra, ako hlavné miesto pôsobenia kofeínu, je tiež časťou mozgu, v ktorej je obzvlášť zrejmý obávaný dezintegračný proces mozgu: Alzheimerova choroba. Posledné epidemiologické štúdie naznačujú, že dlhodobá a pravidelná konzumácia kávy môže chrániť pred neurodegeneratívnymi chorobami. Možný neuroprotektívny účinok kofeínu však nemusí byť nevyhnutne sprostredkovaný prostredníctvom neurónových receptorov. Mozgové cievy majú tiež receptory adenozínu, ktoré z. B. znižujú neuronálnu aktivitu za ischemických podmienok a súčasne zlepšujú prekrvenie postihnutého tkaniva. O vaskulárnej zložke sa už dlho diskutovalo pri vzniku Alzheimerovej choroby. Zdá sa, že tu začína nová kapitola v histórii tisícročia kofeínu.
Pozitrónová emisná tomografia (PET)
S PET môžu byť obrázky molekúl a metabolických procesov v organizme, napr. B. v mozgu, zobrazené a kvantifikované. Za týmto účelom sa slabo rádioaktívne označené látky vstrekujú do krvi ako molekulárne sondy, ktoré môžu predstavovať určité proteíny alebo metabolické procesy. Rádioaktívny signál je viditeľný pomocou zariadenia PET a modelovaný komplexnými analytickými metódami tak, aby bolo možné kvantitatívne stanovenie cieľových štruktúr.
Literatúra:
[1] Elmenhorst, D. a kol. (2012) J. Nucl. Med. 53, 1723-1729
[2] Meyer, PT a kol. [2006] Neurobiol. Starnutie. 28, 1914-1924