Komplexné mechanizmy Gaucherovej choroby objasnili spoločnosť Max Planck
Sfingozín spomaľuje enzým GBA2 a reguluje tak odbúravanie tukovo-cukrových zlúčenín v bunkách
Gaucherova choroba je genetická porucha metabolizmu lipidov. Sfingosín, zlúčenina záhadná ako sfinga, hrá kľúčovú úlohu v tejto metabolickej poruche. Vedci z výskumného centra cisárov v Bonne rozbili niektoré zložité regulačné mechanizmy choroby. Tieto zistenia by mohli v budúcnosti prispieť k rozvoju účinných terapií.
Existujú veľmi odlišné formy Gaucherovej choroby: Niektorí pacienti trpia vážnymi neurologickými poruchami a často zomierajú v detstve. Ďalších pacientov postihuje predovšetkým zväčšenie orgánov, najmä pečene a sleziny. Príznaky sa dajú zmierniť pomocou liekov. Dnes je známe, že za ochorenie je zodpovedná mutácia v určitej génovej sekvencii, takzvanom GBA1. Ale je zarážajúce, prečo jedna a tá istá mutácia spôsobuje také odlišné príznaky a klinické obrazy.
Enzým rozkladá väzby tuk-cukor
Vedci z výskumnej skupiny „Molekulárna fyziológia“ pod vedením Dagmar Wachtenovej sa bližšie pozreli na metabolické procesy. Génová sekvencia GBA1 je zodpovedná za produkciu enzýmu GBA1, ktorý hrá dôležitú úlohu pri odbúravaní komplexných zlúčenín tuku a cukru. Takéto zlúčeniny tuku a cukru, tiež známe ako glykosfingolipidy, sú stavebnými blokmi bunkových membrán. V bunke sa staré membránové komponenty neustále rozkladajú a nahrádzajú novými. Toto odbúravanie uskutočňujú lyzozómy, bunkové organely, ktoré plnia úlohy zariadenia na recykláciu odpadu v ľudských a živočíšnych bunkách. Enzým GBA1 sa stáva aktívnym v lyzozómoch a štiepi glykosfingolipidy na menšie fragmenty.
Enzým GBA1 nefunguje správne u ľudí s Gaucherovou chorobou. Výsledkom je, že lyzozómy napučiavajú a nakoniec pretekajú ako odpadkový kôš, tukové a cukrové zlúčeniny sa z lyzozómov vykĺzajú a plávajú okolo bunky. Teraz nadobúda účinnosť prvý núdzový plán: Enzým GBA2 preberá a rozdeľuje spojenia tuk-cukor mimo lyzozómov. Počas tohto procesu rozkladu sa okrem iného produkuje sfingozín. Sfingosín objavil pred viac ako sto rokmi nemecký vedec, ktorý záhadnú látku pomenoval na základe egyptskej sfingy. Sfingozín je bohužiaľ pre bunky toxický. Činnosť enzýmu GBA2 reguluje druhý havarijný plán, aby sa zabránilo otrave buniek.
Sfingozín inhibuje GBA2
Vedci použili trik, aby objasnili tento regulačný mechanizmus bunky a umožnili merateľnú aktivitu enzýmu GBA2. Zlúčenina cukru a tuku, ktorá sa má štiepiť, sa nahradila analogickou zlúčeninou, ktorej rozpad vedie k vzniku fluorescenčného produktu. Meranie fluorescencie zviditeľňuje aktivitu enzýmu. Týmto spôsobom vedci zistili, že sfingozín spomaľuje aktivitu enzýmu GBA2. Pokusy na živých organizmoch a v skúmavke vždy poskytli rovnaké výsledky: čím vyššia je koncentrácia sfingozínu v bunke, tým menej aktívny je GBA2. Vedci tiež zistili, aký mechanizmus je za tým. Sfingozín sa viaže na GBA2 a tým znižuje aktivitu enzýmu. Tento efekt je reverzibilný; akonáhle koncentrácia sfingozínu poklesne, enzým GBA2 sa vráti do svojej starej formy.
Regulačné mechanizmy dešifrované cisárskymi vedcami by mohli v budúcnosti prispieť k vývoju účinných terapií pre pacientov s Gaucherovou chorobou. Stále však zostávajú nezodpovedané otázky: Prečo rovnaké genetické chyby a biochemické nálezy spôsobujú také odlišné klinické obrazy? Existuje súvislosť medzi aktivitou GBA2 a neurologickými poruchami, ktoré môžu byť spojené s Gaucherovou chorobou, a existuje spôsob, ako zasiahnuť pri odbúravaní tukových a cukrových zlúčenín v bunke takým spôsobom, aby toxické produkty rozkladu, ako je sfingozín, nepoškodili?