Lepšie pochopenie Barthovho syndrómu - MedMix

Objavená molekulárna príčina slabosti srdcového svalu pri Barthovom syndróme: Senior a prvý autor publikácie Prof. Dr. Peter Rehling (vľavo) a Dr. Jan Dudek.

barthovho

Genetický defekt pri Barthovom syndróme ovplyvňuje hlavne mitochondrie. Pacienti s Barthovým syndrómom trpia predovšetkým vrodenou slabosťou srdcového svalu.

Mutácia v géne „tafazzín“ spúšťa Barthov syndróm (BTHS). Mutácia sa dedí recesívnym spôsobom viazaným na X - ženy nie sú ovplyvnené, iba u mužov sa rozvinie Barthov syndróm. Prvé príznaky sa objavia skoro po narodení alebo v prvých rokoch života: zlyhanie srdca, neutropénia, celková myopatia a poruchy rastu.

V 14 percentách prípadov je slabosť svalov maternice taká silná, že je nevyhnutná transplantácia srdca. V zásade sa príznaky ochorenia dajú v súčasnosti dobre liečiť, priemerná dĺžka života pacientov s Barthovým syndrómom sa vďaka pokroku v medicíne výrazne zvýšila.

Barthov syndróm - závažné dedičné ochorenie

Genetická príčina Barthovho syndrómu bola objavená asi pred 20 rokmi. Špeciálny genetický defekt vedie k tejto zriedkavej, ale závažnej dedičnej chorobe. Ako už bolo spomenuté, postihnutí trpia rôznymi príznakmi, obzvlášť závažnými je výrazná kardiomyopatia (slabý srdcový sval). Nie je jasné, prečo genetická chyba postihuje hlavne bunky srdcového svalu.

Vedci z University Medical Center Göttingen (UMG) nedávno skúmali molekulárnu príčinu tejto zvláštnosti a zistili, že zmena, mutácia génu, vedie k rozhodujúcim zmenám v elektrárňach na bunkovú energiu, v mitochondriách. Postihnuté sú najmä bunky srdcového svalu. Poruchy zhoršujú výkonnosť mitochondrií, čo znamená, že môžu zásobovať srdcové bunky iba energiou narušeným spôsobom.

Výsledky podrobne

Genetický defekt u pacientov s Barthovým syndrómom primárne ovplyvňuje mitochondrie. Znamená to, že bunky už nemôžu správne produkovať mitochondriálny lipidový kardiolipín. Kvôli tomuto nedostatku zrelého kardiolipínu strácajú mitochondrie pôvodne sieťovitý tvar a prejavujú sa bodovým výrazom (pozri obrázok). Kardiolipín sa nachádza hlavne vo vnútornej obalovej membráne mitochondrií a ovplyvňuje usporiadanie proteínových komplexov v membráne. Sú rozhodujúce pri zabezpečovaní správneho fungovania mitochondrií, aby boli schopné dodávať bunke energiu.

Prečo presne ovplyvňuje nedostatok kardiolipínu mitochondriálny výkon?

Prečo zmena kardiolipínu vedie hlavne k srdcovému zlyhaniu? Bližší pohľad na zrelý kardiolipín priniesol vedcom rozhodujúci krok vpred: jeho zloženie hrá dôležitú úlohu. Kardiolipín sa vyskytuje v mierne odlišných formách v rôznych tkanivách. Na vytvorenie tvaru, ktorý dominuje srdcu, je potrebný samotný gén, ktorý je mutovaný pri Barthovom syndróme.

V štúdiách srdcových buniek produkovaných v laboratóriu od pacientov s Barthovým syndrómom a v srdciach myší s Barthovým syndrómom dokázali vedci určiť pozoruhodné zmeny. V bunkách BTHS bolo v mitochondriálnej membráne významne menej super komplexov. Mitochondrie tiež produkovali oveľa menej energie. Podľa vedcov kardiolipín podľa všetkého ovplyvňuje spájanie jednotlivých komplexov za vzniku superkomplexov. V súlade s touto zmenenou situáciou našli vedci viac voľných radikálov v bunkách Barthovho syndrómu ako v zdravých bunkách.

Vedci tiež pozorovali, že jeden z proteínových komplexov, ktoré prenášajú elektróny v mitochondriách, bol v mitochondriách srdca prítomný v neobvykle nízkych hladinách. O tomto proteínovom komplexe, takzvanom „komplexe II“, už bolo známe, že kardiolipín je nevyhnutný na jeho zabudovanie do mitochondriálnej membrány. Komplex II je tiež dôležitý na to, aby bolo možné využívať mastné kyseliny na výrobu energie. Srdce pokrýva veľkú časť svojej energetickej potreby z mastných kyselín. Takže bez komplexu II má srdce energetický problém.

Východiská pre liečebné stratégie

Vedci svojimi zisteniami urobili dôležitý krok k pochopeniu Barthovho syndrómu. To tiež vedie k východiskám pre liečebnú stratégiu. Menej komplex II znamená horšie využitie mastných kyselín, menej superkomplexov a horšiu produkciu energie. Viac voľných radikálov spôsobuje ďalší stres na bunkách. Táto znalosť ponúka nové východiská pre vývoj možných nových terapií pre pacientov s BTHS v budúcnosti. Poskytuje tiež nové základné vedomosti o porozumení srdcového zlyhania.

Bertero E, Kutschka I, Maack C, Dudek J. Cardiolipin remodelovaný pri Barthovom syndróme a iné dedičné kardiomyopatie. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866 (8): 165803. doi: 10,1016/j.bbadis.2020.165803

Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A, Wozny K, Balleininger M, Reinhold R, Grunau S, Callegari S, Toischer K, Wanders RJ, Hasenfuß G, Brügger B, Guan K, Rehling P. Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A. a kol. Nedostatok sukcinátdehydrogenázy špecifický pre srdce pri Barthovom syndróme. EMBO Mol Med. 2016; 8 (2): 139-154. doi: 10,15252/emmm.201505644

Ferreira C, Pierre G, Thompson R, Vernon H. Barth syndróm. In: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA a kol., Eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 9. októbra 2014.