Leptín nezbavuje obéznych ľudí ich povinností PZ - Pharmazeutische Zeitung
liek ROZHOVOR PZ
Porucha účinku hormónu leptínu v tukovom tkanive podporuje rozvoj hyperinzulinémie ako predchodcu cukrovky typu 2. To je záver, ktorý urobil lekár Dr. Jochen Seufert, lekárska poliklinika univerzity vo Würzburgu, po rozsiahlej molekulárnej a bunkovej biologickej práci. Znalosti o interakciách medzi leptínom a inzulínom otvárajú nové prístupy vo vývoji liekov. Tento rok získal Seufert Cenu Theodora Frerichsa od Nemeckej spoločnosti pre vnútorné lekárstvo za prínos k porozumeniu vývoja diabetes mellitus.
PZ: Aké sú úlohy hormónu leptínu v zdravom organizme?
Seufert: V súčasnosti sa predpokladá, že leptín v CNS riadi pocit sýtosti alebo príjem potravy. Okrem toho má leptín ďalšie funkcie; napríklad inhibuje sekréciu inzulínu v endokrinnom pankrease. U zdravých ľudí leptín riadi nadmerné vylučovanie inzulínu, čo by viedlo k zvýšenej tvorbe tuku. Inzulín zase stimuluje expresiu, produkciu a sekréciu leptínu v tukovom tkanive, čo môže prispievať k rozvoju hyperleptinémie. Takže máte kontrolnú slučku medzi b bunkami endokrinného pankreasu a tukovým tkanivom, v ktorých sa leptín a inzulín navzájom regulujú. Je to klasický mechanizmus spätnej väzby, ktorý nazývame adipoinulárna riadiaca slučka.
PZ: Ako sa môže zmeniť spôsob fungovania leptínu u ľudí s nadváhou?
Seufert: Ľudia s nadváhou, ktorí majú vysoké hladiny inzulínu, veľa tukového tkaniva a v dôsledku toho vysoké hladiny leptínu, by sa mali prestať prejedať, pretože vysoké hladiny leptínu skutočne zvyšujú pocit sýtosti v mozgu. Ale to presne tak nie je. Je preto potrebné predpokladať, že leptínový efekt u ľudí s nadváhou je nedostatočný alebo chybný. Mutácie v génoch leptínového receptora a samotného leptínu sú u ľudí veľmi zriedkavé, čo je pravdepodobne porucha intracelulárnej reakčnej kaskády, ktorá je iniciovaná väzbou leptínu na receptor.
Ak sa táto chyba prenesie do b buniek, môže sa vyvinúť hyperinzulinémia zo zhoršeného leptínového účinku, pretože hormón už nie je schopný inhibovať nadmerné vylučovanie inzulínu. Práve toto zistenie sa často nachádza u pacientov s nadváhou s prediabetickým alebo metabolickým syndrómom.
PZ: Skladovanie tuku v tele by si malo skutočne želať evolúcia. V tomto zmysle nie je chybná kontrola leptínu výhodou?
Seufert: Skladovanie tuku v tele bolo určite evolučnou výhodou, ale iba dovtedy, kým bol jedinec dostatočne pohyblivý. Pri nedostatočnej kontrole leptínu sa zdá, že ukladanie telesného tuku prispôsobené životným podmienkam už nie je zaručené.
PZ: Prečo existuje riziko vzniku cukrovky, keď existuje porucha leptínu ?
Seufert: Hyperinzulinémia pravdepodobne zvyšuje inzulínovú rezistenciu v tukoch a svalových tkanivách. To zase provokuje pankreas k produkcii väčšieho množstva inzulínu. Konečným výsledkom je vyčerpanie b buniek a tým aj diabetes mellitus.
PZ: Prečo dysfunkcia leptínu neovplyvňuje všetkých ľudí s nadváhou?
Seufert: Porucha leptínu pravdepodobne nie je jediným mechanizmom rozvoja cukrovky. Existujú aj ďalšie genetické faktory. Vedci tiež diskutujú o niektorých faktoroch životného prostredia, ktoré by mohli prispieť k strate rezervy b buniek.
V súčasnej dobe tiež prebiehajú štúdie na našej klinike s pacientmi s nadváhou, ktorí nemajú hyperinzulinémiu. Testujeme, či leptín lepšie účinkuje na pankreas týchto ľudí a či existuje možná gradácia.
PZ: Jeden vie, či človek tlstne až po defekte leptínu, alebo či pacient spočiatku priberá, čo má za následok zhoršený účinok leptínu. ?
Seufert: Pravdepodobne ide o dedičnú chybu. Pokusy na zvieratách ukázali: Najskôr ide o defekt leptínu a potom sa vyvinie hyperinzulinémia a obezita.
PZ: Ak vychádzate z týchto výsledkov, človek s nadváhou nebude oveľa menej zodpovedný za svoju obezitu, ako sa doteraz myslelo?
Seufert: Toto tvrdenie je určite správne. Existuje však veľké množstvo ľudí s nadváhou, u ktorých sa nikdy nevyvinie diabetes mellitus. V každom prípade treba predpokladať, že na vzniku ochorenia prispieva veľké množstvo ďalších faktorov. Napriek tomu nie je obézny človek úplne zbavený zodpovednosti. Podľa posledných výsledkov chudnutie znižuje rezistenciu na leptín v mozgu. Je možné, že určitým pacientom chýba kontrola leptínu, pretože sa spája obezita a genetická predispozícia.
PZ: Ako dlho bude treba čakať, kým sa na trh dostanú lieky, ktoré môžu konkrétne ovplyvniť účinok leptínu?
Seufert: Najprv je potrebné identifikovať molekulárny defekt, aby sa mohli vyvinúť špecifické lieky. V skutočnosti každé antidiabetikum má tiež vplyv na regulačný obvod leptínu. To samozrejme platí aj pre exogénne dodávaný inzulín. Relatívne novým trendom sú senzibilizátory inzulínu, ako sú Proglitazon alebo Rosigliton, ktoré zvyšujú citlivosť na inzulín v tukovom tkanive a tiež vedú k lipogenéze. Potom pravdepodobne tiež stúpne hladina leptínu. Zatiaľ nie je objasnené, či má celá vec dlhodobý pozitívny alebo negatívny vplyv na regulačný obvod leptínu. Existujú však novšie experimentálne náznaky, že tiazolodíndióny tiež pôsobia priamo na b bunky produkujúce inzulín a môžu zlepšiť funkciu týchto buniek. Podľa môjho názoru však zostáva zistiť, či to môže mať z dlhodobého hľadiska pozitívny vplyv na endokrinný pankreas, t. J. Či je lepšie regulovaná sekrécia inzulínu.
Zatiaľ nie je možné stanoviť presný časový rámec pre vývoj nových látok, ktoré špecificky obnovujú účinok leptínu na pankreas. Celá vec sa stále veľa skúma. Predovšetkým v USA, pretože tam je ochota lekárskeho zákroku v prípade obezity oveľa vyššia ako v Nemecku.
Leptín ako liek má vo vyšších dávkach významné vedľajšie účinky. Existujú však syntetické a polosyntetické látky, ktoré napodobňujú účinok leptínu a tiež pôsobia na leptínový receptor.