Leukémia - príznaky, diagnostika, terapia, žltý zoznam

Leukémia je skupina druhov rakoviny krvotvorného systému. V porovnaní s inými druhmi rakoviny je leukémia zriedkavá.

definícia

príznaky

Leukémia popisuje skupinu druhov rakoviny krvotvorného systému, z ktorých niektoré sa veľmi líšia z hľadiska frekvencie, príčin, možností liečby a vyhliadok na hojenie.

Zhubné bunky sa nekontrolovane delia a klonujú a vedú tak k prepuknutiu leukémie. Degenerované nezrelé biele krvinky vytláčajú ďalšie zložky krvi. Niektorí z pacientov majú výrazne zvýšený počet leukocytov v krvi, ale počet leukocytov môže byť pri diagnostike tiež normálny alebo dokonca nízky. V závislosti od typu leukocytov, z ktorých leukemické bunky vznikajú, sa rozlišuje medzi myeloidnou a lymfatickou leukémiou. Myeloidné leukémie vychádzajú z prekurzorov erytrocytov, trombocytov, granulocytov a monocytov, lymfatické leukémie z prekurzorových buniek lymfocytov.

V zásade existuje akútna a chronická forma oboch typov leukémie. Akútna leukémia sa môže vyskytnúť v každom veku. Vyvíjajú sa veľmi rýchlo, zvyčajne súvisia so závažnými príznakmi, a preto sa musia okamžite liečiť. Liečba môže tento stav vyliečiť. Chronické leukémie sú na druhej strane zákerné choroby, ktoré si často počas dlhšieho obdobia všimnú. Liečba často nie je možná.

V podstate sa rozlišuje medzi nasledujúcimi štyrmi typmi leukémie:

Chronická lymfocytová leukémia (CLL) - rovnako ako veľmi zriedkavá vlasatobunková leukémia - sa v dôsledku priebehu choroby klasifikuje ako leukémia. V zásade však ide o tieto ochorenia zvláštnymi formami malígneho lymfómu. Okrem toho existujú myelodysplastické syndrómy (MDS) ako prekurzory leukémie, ktoré sa môžu vyvinúť do akútnej leukémie.
Nasledujúce informácie sa zamerajú hlavne na akútnu myeloidnú leukémiu (AML).

AML je zvyčajne charakterizovaná zapojením kostnej drene 20% alebo viac. Ochorenie sa dá rozdeliť na rôzne podtypy. Klasifikácia FAB je založená na morfologických vlastnostiach, klasifikácia WHO na morfologických, cyto- a molekulárnych genetických vlastnostiach.

Epidemiológia

V porovnaní s inými druhmi rakoviny sú leukémie pomerne zriedkavé: v Nemecku tvoria asi 2,7% nádorových ochorení u žien a 3,1% nádorových ochorení u mužov. V Nemecku sa každý rok vyskytne leukémia u 19,4 zo 100 000 mužov a 14,1 zo 100 000 žien. Väčšina z nich (96%) sú dospelí, 4% sú deti do 15 rokov. Priemerný vek nástupu je 71 rokov u mužov a 73 rokov u žien. Riziko ochorenia u detí klesá s pribúdajúcim vekom a znova sa zvyšuje nepretržite od 30. roku života. Distribúcia podľa vekovej skupiny sa líši v závislosti od typu leukémie.

Z celkového počtu 13 700 ľudí, u ktorých sa v roku 2014 vyvinula leukémia, malo asi 10% CML, 50% CLL a 40% akútne formy ALL a AML.
Akútna myeloidná leukémia (AML) je najbežnejšou formou akútnej leukémie u dospelých nad 80%, ale predstavuje iba asi pätinu všetkých prípadov u detí do 15 rokov. S priemerným vekom okolo 65 rokov v čase stanovenia diagnózy sa AML považuje za chorobu starších ľudí. Výskyt AML sa pohybuje okolo 3,7 chorôb na 100 000 obyvateľov ročne a zvyšuje sa u pacientov starších ako 70 rokov na viac ako 100 prípadov na 100 000 obyvateľov.

príčiny

Rovnako ako iné typy rakoviny, aj leukémie sa vyvíjajú v dôsledku mutácií génov. Tieto zmeny pravdepodobne nie sú dedičné v leukémii, ale vznikajú náhodne v dôsledku určitých predispozícií alebo vplyvov prostredia.

Expozícia ionizujúcemu žiareniu, benzény, tabak, výrobky z minerálnych olejov, farby, etylénoxidy, herbicídy a pesticídy sa považujú za rizikové faktory rozvoja AML. Medzi najdôležitejšie príčiny patria cytostatiká, ako sú alkylačné látky a inhibítory topoizomerázy II (antracyklíny, antrachinóny, epipodofylotoxíny). Po použití alkylačných látok sa pozoruje nástup leukémie po 4 - 6 rokoch a aberácie na chromozómoch 5 a/alebo 7, po použití inhibítorov topoizomerázy II nástup leukémie po 1 - 3 rokoch a často spojené aberácie pásma chromozómu 11. q23, ale aj vyvážená translokácia t (1,17). U aktívnych fajčiarov existuje navyše o 40% vyššie riziko ochorenia.

Nie je nezvyčajné, že AML súvisí s myelodysplastickým syndrómom (MDS), napríklad prostredníctvom anamnézy MDS alebo morfológie alebo cytogenetiky typickej pre MDS.

Patogenéza

Pôvodom AML je patologická proliferácia klonálnych myeloidných buniek, ktoré väčšinou patria do vysoko proliferatívneho progenitorového poolu (t. J. CD34 +/CD38 +) alebo, zriedkavejšie, do kmeňovej bunky (t. J. CD34 +/CD38-). Tento proliferujúci klon prerastá zdravú kostnú dreň a vedie k vyčerpaniu zdravej krvotvorby s výslednými klinickými následkami granulocytopénie, trombocytopénie a anémie. Možno pozorovať rôzne cytogenetické aberácie: Okrem génových translokácií, ako sú translokácie t (8; 21), t (15; 17) alebo inverzie inv (16), existujú aj numerické zmeny, ako je trizómia 8, monozómia 7 alebo komplexné zmeny s viac ako tri opakujúce sa chromozomálne aberácie v jednom klone. Choroba môže tiež pozostávať z geneticky odlišných subklonov u pacienta; podiel klonov sa môže v priebehu choroby meniť.

Príznaky

Príznaky AML sa zvyčajne rozvinú rýchlo v priebehu niekoľkých týždňov. Mnoho pacientov sa cíti krátko alebo predtým úplne alebo úplne zdravých. Niektorí pacienti nemajú takmer žiadne príznaky a leukémia sa zistí náhodne pri bežnom krvnom teste.

Veľmi časté príznaky

  • Bledosť spojená s anémiou, únava, únava, znížený výkon, dýchavičnosť, celková slabosť a malátnosť
  • Horúčka spojená s leukopéniou a/alebo zvýšená náchylnosť na infekcie
  • Bolesť brucha a strata chuti do jedla v dôsledku orgánového postihnutia sleziny a/alebo pečene
  • Leukocytóza spôsobená nadprodukciou lymfatických blastov.

Bežné príznaky

  • Krvácanie súvisiace s trombopéniou, ako sú petechie, hematóm, epistaxa, predĺžené krvácanie, napr. B. po návšteve zubára alebo po úrazoch, predĺžená menštruácia u žien, zriedkavo aj mozgové krvácanie.
  • Opuch lymfatických uzlín na krku, v podpazuší alebo v slabinách
  • Bolesť kĺbov a kostí z výbuchov šíriacich sa do kostí

Zriedkavé príznaky

  • Napadnutie mozgu, miechy alebo mozgových blán neurologickými zmenami, ako sú bolesti hlavy, poruchy videnia, zvracanie alebo paralýza nervov.
  • Kožné zmeny a chlóry (usadeniny výbušnín, napr. V koži alebo v kostnej dreni)
  • Lapanie po dychu.

Asi 60% pacientov má leukocytózu a bez ohľadu na počet bielych krviniek leukemické blasty. Pri leukocytóze nad 100 000/µl existuje riziko leukostázy s hypoxiou, pľúcnymi tieňmi, krvácaním do sietnice a neurologickými príznakmi (hematologická pohotovosť). Aleukemické cykly s normálnym alebo dokonca zníženým počtom leukocytov, ktoré sa vyskytujú častejšie pri sekundárnych alebo s liečbou spojených AML a u starších pacientov, sú menej časté. U myelomonocytárnych/monoblastických diferencovaných AML sa s nadpriemernou frekvenciou pozorujú extramedulárne prejavy, ako sú kožné infiltráty, meningióza leukaemica, hyperplázia ďasien a infiltrácia sleziny a pečene.

Diagnóza

Ak existuje podozrenie na AML, sú na potvrdenie diagnózy potrebné rozsiahle vyšetrenia krvi a kostnej drene. Podiel blastov definujúcich ochorenie ≥ 20% v periférnej krvi alebo v kostnej dreni, najmä ak sa líši od myelodysplastického syndrómu.

Vyšetrenia na potvrdenie diagnózy:

  • Anamnéza a nálezy z fyzikálnych vyšetrení
  • Krvný obraz a diferenciálny krvný obraz
  • Cytológia a cytochémia kostnej drene
  • Biopsia kostnej drene (povinná pre punctio sicca)
  • Imunofenotypizácia
  • Cytogenetika
  • RYBY; ak je cytogenetická analýza neúspešná: detekcia translokácií ako RUNX1-RUNX1T1, CBFB-MYH11, KMT2A (MLL) a EVI1; alebo strata chromozómu 5q, 7q alebo 17p
  • Molekulárna genetika (mutácie):
    NPM1
    CEBPA
    RUNX1
    FLT3 (interné tandemové duplikácie (ITD), kvocient mutantného a divokého typu)
    TKD (kodóny D853 a I836)
    TP53
    ASXL1
  • Molekulárna genetika (preusporiadanie génov)
    PML-RARA
    CBFB-MYH11
    RUNX1-RUNX1T1
    BCR-ABL1.

Dodatočné vyšetrenia/opatrenia:

  • Všeobecný stav (skóre ECOG/WHO)
  • Vyhodnotenie komorbidít (napr. Skóre HCT-CI)
  • Klinická chémia, koagulácia, analýza moču
  • tehotenský test
  • Typizácia HLA (možno aj súrodencov) + stav CMV (u pacientov vhodných na alogénnu transplantáciu kmeňových buniek)
  • Hepatitída a sérológia HIV
  • Rentgén hrude
  • EKG
  • Echo srdca, funkcia pľúc
  • Opatrenia na zachovanie plodnosti (kryokonzervácia spermií) u mužov s neúplným plánovaním rodiny.

Vďaka kombinácii morfológie, cytochémie, imunofenotypizácie, cyto- a molekulárnej genetiky možno diagnostikovať AML jednoznačne jednoznačne

Možné diferenciálne diagnózy sú:

  • Akútna lymfoblastická leukémia
  • Akútna leukémia nejasného pôvodu
  • Vírusové infekcie (napr. Parvovírus B19, EBV, CMV alebo HIV)
  • Myelodysplastické syndrómy
  • Anémia z nedostatku vitamínu B12/kyseliny listovej
  • Aplastická anémia
  • Lymfómy s leukemickým priebehom
  • Myeloproliferatívne syndrómy.

Klasifikácia WHO

V súčasnej klasifikácii WHO bolo niekoľko vyvážených translokácií alebo inverzií zahrnutých ako samostatné entity [t (15; 17), t (8; 21), inv (16), t (9; 11), inv (3)/t (3; 3), t (6; 9), t (1; 22)] a dva subjekty definované molekulárnou genetikou (AML s mutáciou NPM1 a AML s bialelickou mutáciou CEBPA). Ďalšia podskupina AML je definovaná genetickými zmenami (AML s cytogenetickými zmenami spojenými s myelodysplasiou). Na základe tejto klasifikácie možno teraz viac ako 50% pacientov s AML klasifikovať pomocou cytogenetických a molekulárno-genetických charakteristík. V porovnaní s predtým používanou klasifikáciou FAB ponúka nová klasifikácia významný pokrok z hľadiska objektivity a reprodukovateľnosti.

terapia

Terapia AML by sa mala uskutočňovať v hematologicko-onkologickom centre a ako súčasť terapeutickej štúdie. Pre centrá, ktoré nie sú integrované do študijnej skupiny AML, sa odporúča terapia založená na platnom protokole štúdie.

V prípade morfologického podozrenia alebo cytogenetického (t (15; 17)) alebo molekulárno-biologického (PML-RARA) dôkazu akútnej promyelocytovej leukémie (APL, FAB M3) musí byť okamžite zahájená liečba kyselinou all-trans retinovou (ATRA), po ktorej nasleduje Cytostatická terapia špecifická pre APL.

Všeobecne sa intenzívna liečebná terapia AML delí na indukčnú terapiu s cieľom úplnej remisie (CR) a post-remisnú terapiu na udržanie CR. Šanca na dosiahnutie CR je 70 - 80% u mladších pacientov do 50 rokov, klesá na 50 - 60% u pacientov nad 50 až 75 rokov a vo veku nad 75 rokov je iba medzi 30 a 40%. Starším pacientom s biologickým vekom viac ako 75 rokov a/alebo so značnými komorbiditami by sa nemala ponúkať intenzívna a liečebne určená liečba vzhľadom na vysokú toxicitu a predčasnú úmrtnosť s pravdepodobnosťou iba asi 10% dlhodobej remisie. Cieľom terapie je predĺžiť život s čo najlepšou kvalitou života. Základom je tu podporná terapia (Best Supportive Care, BSC), pravdepodobne s pridaním cytostatickej liečby, ktorá potenciálne predlžuje život.

Terapia prvou líniou

Štandardná indukčná terapia (schéma 3 + 7) u mladších pacientov s biologickým vekom do 60 - 65 rokov a bez komorbidít alebo bez komorbidít zahŕňa kombináciu trojdňového podávania antracyklínu/antracéndiónu (napr. Daunorubicín 60 mg/m 10 - 12 mg/m² alebo mitoxantrón 10 - 12 mg/m²) a 7 dní cytarabín (100 - 200 mg/m² nepretržite). Indukčná chemoterapia by mala začať čo najskôr po potvrdení diagnózy. Pacienti, ktorí dosiahnu CR, potrebujú konsolidačnú liečbu, inak sa dá očakávať rýchly návrat AML. Konsolidačná terapia sa môže uskutočňovať s vysokými dávkami cytarabínu alebo alogénnym transplantátom krvných kmeňových buniek. Myeloablatívna vysokodávková chemoterapia s autológnou transplantáciou má podobne nízku mortalitu spojenú s liečbou ako vysokodávkovaný cytarabín a občas sa používa ako alternatívna možnosť konsolidácie.

U starších fit pacientov s biologickým vekom nad 65 rokov a žiadnymi alebo málo komorbiditami je potrebné poznamenať, že miera remisie aj dlhodobá remisia sa s pribúdajúcim vekom znižujú a zároveň sa zvyšuje riziko komplikácií súvisiacich s liečbou. Preto je potrebné starostlivo zvážiť príležitosti a riziká vo vekovej skupine a prediskutovať ich s pacientom.

predpoveď

Na prognózu majú najväčší vplyv vek a molekulárne alebo cytogenetické zmeny. S pribúdajúcim vekom klesá šanca na dosiahnutie úplnej remisie, zároveň sa zvyšuje riziko recidívy. Päťročná miera prežitia u pacientov do 30 rokov je 60%, u pacientov vo veku 45 až 54 rokov 43% a vo veku 55 až 64 rokov 23% a s vyšším vekom sa naďalej významne znižuje. Molekulárno-cytogenetické zmeny pri počiatočnej diagnóze boli rozdelené do štyroch prognostických skupín podľa klasifikácie ELN z roku 2010 a do troch skupín podľa najnovšej klasifikácie z roku 2016.

profylaxia

Neexistujú dôkazy o účinných preventívnych opatreniach a opatreniach včasného odhalenia.