Leukémia (rakovina krvi)
Leukémia alebo hyperleukocytóza (grécky λευχαιμία leuchaimia, zo starogréckeho λευκός leukós „biela“ a αἷμα haima „krv“), niekedy označovaná aj ako rakovina krvi alebo leukóza, je ochorenie krvotvorného systému. Prvýkrát to opísal v roku 1845 Rudolf Virchow, ktorý tiež vytvoril meno.
Leukémia sa vyznačuje zvýšenou tvorbou bielych krviniek (leukocytov) a predovšetkým ich nefunkčnými prekurzormi. Tieto leukemické bunky sa šíria v kostnej dreni, potláčajú tam obvyklú tvorbu krvi a spravidla sa objavujú vo veľkom množstve aj v periférnej krvi. Môžu preniknúť do pečene, sleziny, lymfatických uzlín a ďalších orgánov, a tým zhoršiť ich funkciu. Porušenie tvorby krvi vedie k zníženiu normálnych zložiek krvi. Anémia sa vyvíja v dôsledku nedostatku červených krviniek (erytrocytov) prenášajúcich kyslík, nedostatku krvných doštičiek zastavujúcich krvácanie (trombocytov) a nedostatku funkčných bielych krviniek (leukocytov).
V závislosti od priebehu sa rozlišuje medzi akútnou a chronickou leukémiou (pozri priebeh ochorenia). Akútne leukémie sú život ohrozujúce choroby, ktoré, ak sa neliečia, môžu v priebehu niekoľkých týždňov až mesiacov viesť k smrti. Chronická leukémia zvyčajne trvá niekoľko rokov a v počiatočných štádiách je často bez príznakov.
Príznaky
Chronická leukémia
Chronická leukémia je často objavená náhodne rutinným vyšetrením a zvyčajne začína zákerne. Prvými príznakmi sú všeobecné príznaky choroby, ako sú malátnosť a únava, znížený výkon, ale aj horúčka, nočné potenie a chudnutie. Môže sa tiež vyskytnúť opuch sleziny a lymfatických uzlín, svrbenie, vyrážky a infekcie.
Akútna leukémia
Príznaky akútnej leukémie sú veľmi rozmanité. Často môžu vzniknúť z úplného zdravia a prejaviť sa ako závažný klinický obraz, napr. B. bledosť, slabosť, sklon ku krvácaniu so spontánnymi podliatinami alebo po menších traumách a petechiách. Charakteristická je aj náchylnosť na infekcie horúčkou, ako aj opuchnuté lymfatické uzliny, zväčšenie sleziny a pečene a niekedy bolesť kostí. V mnohých prípadoch sa pacienti sťažujú aj na zvýšené krvácanie z nosa a zápal ďasien. Ďalšími príznakmi sú strata hmotnosti a chuti do jedla, únava a nočné potenie.
Je dôležité, aby žiadny z týchto príznakov nebol charakteristický pre chronickú alebo akútnu leukémiu, pretože všetky uvedené ťažkosti alebo poruchy sa môžu vyskytnúť aj pri iných ochoreniach.!
Klasifikácia a diagnostika
Klasifikácia leukémie je založená na morfologických a imunologických vlastnostiach buniek leukémie. V posledných rokoch nadobúdajú čoraz dôležitejšie cytogenetické a molekulárne biologické vlastnosti. V závislosti od použitého typu bunky sa najskôr rozlišuje medzi myeloidnou a lymfatickou leukémiou. Myeloidné leukémie vychádzajú z prekurzorových buniek granulocytov, v širšom zmysle aj z erytrocytov a trombocytov, lymfatické leukémie pôsobia na lymfocyty a ich prekurzorové bunky.
Hlavné typy leukémie:
- akútna myeloidná leukémia (AML)
- akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
- chronická lymfocytová leukémia (CLL), je jedným z nízko-hodgkinských lymfómov
- chronická myeloidná leukémia (CML), sa radí medzi chronické myeloproliferatívne choroby.
Podozrenie na diagnózu je často možné urobiť z krvného obrazu a diferenciálneho krvného obrazu, ale presná klasifikácia zvyčajne vyžaduje aspiráciu kostnej drene.
Chronické myeloproliferatívne ochorenia spojené s CML, ktoré však nespĺňajú kritériá malígneho ochorenia, a preto sa nepočítajú medzi formy leukémie, sú zriedkavejšie
- Polycythemia vera (PV) - tu sa zameriavame na počet erytrocytov v krvi. Zvyčajne sú ovplyvnené aj ďalšie bunkové rady, tj. Leukocyty a krvné doštičky - a
- esenciálna trombocytémia (ET) - tu sa kladie dôraz na množenie krvných doštičiek a ich prípadne obmedzenú funkciu.
Epidemiológia a príčiny
Jednotlivé typy leukémie vykazujú typické vekové rozdelenie. ALL je najbežnejšia leukémia u detí a menej častá u dospelých. AML je u detí na druhom mieste a je najčastejšou akútnou leukémiou u dospelých, s vrcholom nad 60 rokov. CLL sa prakticky nikdy nevyskytuje u detí a je typickou formou leukémie u starších ľudí. CML je oveľa bežnejšia u dospelých ako u detí.
Príčiny leukémie zatiaľ nie sú objasnené. Najmä v prípade akútnych foriem sú príčiny zvyčajne nejasné a nemožno ich uviesť do príčinnej súvislosti s patogénnymi faktormi. Diskutuje sa o nasledujúcich potenciálne vyvolávajúcich faktoroch:
- Chemikálie ako benzén,
- predchádzajúca liečba cytostatikami (najmä alkylačnými látkami) v dôsledku iného ochorenia (napr. solídny nádor),
- ionizujúce žiarenie,
- rôzne vírusy,
- genetická predispozícia
Príčiny leukémie u detí
V Nemecku je ročne diagnostikovaných 1 800 detí s rakovinou, asi u tretiny z nich s leukémiou [UICC]. Aj tu nie sú príčiny z veľkej časti známe.
Prípadová kontrolná štúdia ukázala, že pacienti s Downovým syndrómom mali v porovnaní s bežnou populáciou 20-násobne vyššie riziko leukémie.
Existujú náznaky, že faktory prostredia (ionizujúce a neionizujúce žiarenie, ako aj pesticídy) môžu byť potenciálnymi rizikovými faktormi a že „dobre trénovaný imunitný systém dieťaťa“ (citát z) má ochranný účinok. Štúdia zameraná na deti v meste Basra v južnom Iraku zistila v rokoch 1993 až 2007 zvýšenie miery leukémie zhruba na dvojnásobok. Možnými spúšťačmi sú benzénové zlúčeniny spaľujúce ropné polia, improvizované čerpacie stanice alebo projektily vyrobené z ochudobneného uránu.
Diskutuje sa o ďalších ochranných a rizikových faktoroch.
terapia
Základom liečby leukémie je terapia cytostatikami. Ďalšími liečebnými princípmi sú terapia vysokými dávkami s autológnou infúziou kmeňových buniek a alogénna transplantácia kostnej drene alebo kmeňových buniek. Potrebný je na to vhodný darca kostnej drene, podobne ako pri transfúzii krvi. Profylaktická alebo terapeutická radiačná terapia má druhoradý význam. V posledných rokoch sa objavili nové terapeutické možnosti prostredníctvom použitia monoklonálnych protilátok a nových liekov, ktoré špecificky zasahujú do chorobných procesov, ako sú imatinib a dasatinib (dva inhibítory tyrozínkinázy) pri CML a Philadelphia chromozóm pozitívny ALL alebo ATRA pri promyelocytovej leukémii otvoril. V terapii leukémie existujú značné rozdiely medzi jednotlivými formami; podrobnosti o liečbe sú uvedené v príslušných článkoch.
Leukémia u ľudí s Downovým syndrómom (trizómia 21)
Chromozomálne translokácie pri ľudskej leukémii
Recipročné translokácie sú typické pre leukémiu a lymfóm, s výnimkou solídnych nádorov. Všeobecne sú translokácie charakteristikou asi troch percent všetkých nádorov. Celkovo bolo opísaných 14 000 rôznych karyotypových zmien v nádoroch viac ako 100 opakujúcich sa translokácií (Mitelman 91). Chromozomálne zmeny v hematologických ochoreniach sú bežné a rozmanité. Tabuľkový prehľad by mal najskôr vytvoriť dojem rozmanitosti javov. Najskôr sú uvedené translokácie chromozómov a potom delécie chromozómov. Zvyšok článku je rozdelený do troch častí. Najprv sú diskutované chromozomálne zmeny v myeloidnej leukémii. V nasledujúcej časti je predstavená lymfatická leukémia a je uvedené príkladné vyšetrenie hraničných hodnôt. Na záver bude v krátkosti diskutované Burkittov lymfóm.
Onkogény pri leukémii - translokácie
| bielkoviny- super | Onkogén | Translo- katión | nádor | Často- rýchlosť |
| Tyrozín- Kinázy | c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | CML | 95% |
| c-abl/bcr | t (9; 22) (q34; q11) | VŠETKO | 10% | |
| axl | t (;) (;) | CML | ?% | |
| TF | gény myc/Ig | t (8; 14) (q24; q32) | BL | 100% |
| pre-B-ALL | 10% | |||
| T-VŠETKY | 10% | |||
| E2A/PBX | t (1; 19) (q23; p13) | pre-B-ALL | 10% | |
| E2A/HLF | t (17; 19) (q22; p13) | pre-B-ALL | 10% | |
| Valley-1/TCR | t (1; 14) (p32; q11) | T-VŠETKY | 20% | |
| Valley-1/SIL | t (1;) (p32;) | T-VŠETKY | 20% | |
| Valley-2/TCR | t (7; 9) (q35; p13) | T-VŠETKY | 10% | |
| Lyl-1/TCR | t (7; 19) (q35; p13) | T-VŠETKY | 5% | |
| Ttg-1/TCR | t (11; 14) (pls; q11) | T-VŠETKY | 10% | |
| Ttg-2/TCR | t (11; 14) (p13; q11) | T-VŠETKY | -10% | |
| Gény HD: | Hox-11/TCR | t (10; 14) (q24; q11) | T-VŠETKY | 7% |
| HRX | t (11q23) | Multilinage | ?% | |
| Recept- Ciele: | RARA/PML | t (15; 17) (q21; q21) | PML | 100% |
| gény bcl: | bcl-1/Ig | t (11; 14) (q32; q21) | CentroCyt | 30% |
| CLL | 3% | |||
| bcl-2/Ig | t (14; 18) (q13; q32) | Foll | ||
| Rozdiel | 20% | |||
| CLL | 5% | |||
| bcl-3/Ig | t (14; 19) (q32; q13) | CLL | ||
| Iné: | DEK/CAN | t (6; 9) (p23; q34) | AML/MDS | |
| SET/CAN | t (;) (;) | AML, MDS | ||
| MLL | t (11q23) | AML, VŠETCI | ||
| TAN-1 | t (7; 9) (q34; q34,3) | T-VŠETKY | 42% | |
| AML-1 | t (8; 21) | AML | ||
| IL-3 | t (5; 14) (q31; q32) pre-B-ALL |
Nasledujúca tabuľka poskytuje prehľad chromozomálnych delécií v rôznych ľudských leukémiách.
Onkogény v leukémiách - delécie
| Trieda bielkovín | nádor | frekvencia |
| gény ras | AML | 50% |
| VŠETKO | 15% | |
| CML | 5% | |
| p53 | CML | 20% |
| AML | 3 - 7% | |
| pre B-ALL | 2% | |
| T-VŠETKY | 2% | |
| BL | 30% | |
| CLL | 15% | |
| RB-1 | Ph1 + -ALL | 30% |
| AML | 3% | |
| AMML | 25% | |
| T-VŠETKY | 20% | |
| WT-1 | AML | 20% |
Chromozomálne translokácie pri chronickej myeloidnej leukémii (CML)
Pri chronickej myeloidnej leukémii viedlo 95 percent všetkých doteraz skúmaných prípadov k fúzii génu c-abl na chromozóme 9q34 s génom bcr na chromozóme 22q11, čo malo za následok zmenený chromozóm, chromozóm Philadelphia a expresia chimérického proteínu, produktu abl/bcr, ktorý sa vyskytuje v troch variantoch ako p190, p210 a p230 a má tyrozínkinázovú aktivitu. Fúzny proteín vedie k konštitutívnej aktivácii abl-tyrozínkinázy a stimuluje rôzne signálne dráhy, napr. B. p21 Ras, PI3 kináza, jún, myc.
Chromozomálne translokácie pri akútnej myeloidnej leukémii (AML)
Pri akútnej myeloidnej leukémii možno nájsť veľké množstvo rôznych mutácií. U AML sa mutácie v lokusu N-ras nachádzajú až v 50 percentách vyšetrovaných prípadov, mutácie v p53 asi v piatich percentách vyšetrovaných prípadov, mutácie v géne RB-1 v menej ako troch percentách vyšetrovaných prípadov a mutácie v približne 5 percentách prípadov. 20 percentné zmeny v lokuse WT-1. V ojedinelých prípadoch boli opísané fúzie génov SET/CAN, DEK/CAN, MLL a AML-1. Zúčastnené onkogény sú podrobnejšie charakterizované nižšie.
Chromozomálne translokácie v iných myeloidných leukémiách
Pri akútnej myelomonocytovej leukémii (AMML) sa často vyskytujú mutácie v lokusu RB-1. Špeciálnou črtou AML je promyelocytová leukémia, pri ktorej je translokácia t (15; 17) (q21; q21) opísaná v 100 percentách skúmaných prípadov, čo vedie k fúzii PML a RARa. Homológ ľudského trithoraxu sa nachádza na chromozóme 11q23. Translokácie HRX sa nachádzajú v bifenotypových leukémiách. Trithorax je ALL-1.
Chromozomálne translokácie pri leukémii T-buniek
Nasledujúca tabuľka poskytuje prehľad o výskyte translokácií pri akútnej leukémii T-buniek.
Translokácie v eukémiách T-buniek
| t (8; 14) (q24; q11) | c-myc | 8q24 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 19) (q35; p13) | TCR-beta | 7q35 | Lyl-1 | 19p13 |
| t (1; 14) (p32; q11) | Údolie 1 (Scl, Tcl-5) | 1p32 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 9) (q35; q34) | TCR-beta | 7q35 | Údolie-2 | 9q34 |
| t (11; 14) (pl5; q11) | Rhom-1 (Ttg-1) | 11p15 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (11; 14) (p13; q11) | Rhom-2 (Ttg-2) | 11p13 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 11) (q35; p13) | TCR-beta | 7q35 | Rhom-2 | 11p13 |
| t (10; 14) (q24; q11) | Hox-11 (Tcl-3) | 10q24 | TCR-alfa/delta | 14q11 |
| t (7; 10) (q35; q24) | TCR-beta | 7q35 | Hox-11 | 10q24 |
| t (7; 9) (q34; q34,3) | TCR-beta | 7q34 | Tan-1 | 9q34.3 |
Je zaujímavé, že všetky ovplyvnené protoonkogénne transkripčné faktory sú: c-myc, Lyl-1, Tal-1,2 sú proteíny helix-slučka-helix; Rhom-1,2 (Ttg-1,2) sú proteíny LIM domény, Hox-11 (Tcl-3) je homeoboxgén a Tan-1 je vrubový homológ. TCR-beta alebo TCR-alfa/delta sú vždy zapojené. Porovnateľne konzistentné mutácie v T-ALL sa nachádzajú aj v p53 Jonveaux a v lokusu RB Ahuja a Ginsberg bez translokácií do oblasti preskupených lokusov. Ak niekto skúma rôzne lokusy, nájde nasledujúce rozdelenie translokujúcich oblastí.
Translokujte do oblasti TCR-alfa/delta = 14q11:
Chromozomálna lokalizácia TCR-alfa/delta-translokujúcich onkogénov
| c-myc | 8q24 |
| Údolie-1 | 1p32 |
| Rhom-1 | 11p15 |
| Rhom-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
Translokujte do oblasti TCR-beta = 7q35:
Chromozomálna lokalizácia TCR-beta-translokujúcich onkogénov
| Lyl-1 | 19p13 |
| Údolie-2 | 9q34 |
| Rhom-2 | 11p13 |
| Hox-11 | 10q24 |
| Tan-1 | 9q34.3 |
Uvedené translokácie v T-ALL majú veľa spoločného. Ovplyvnené sú dve typické kódujúce oblasti: TCR gény a transkripčné faktory. Ovplyvnená alela TCR ako štrukturálneho génu je vždy zničená a postihnutá alela transkripčného faktora ako štrukturálneho génu je neporušená, ale je narušená jej regulácia. Ovplyvnené transkripčné faktory sú väčšinou gény, ktoré sú pre bunkovú líniu cudzie. Ich funkcia sa zvyčajne predpokladá v kontexte bunkovej diferenciácie. V oblasti 11p13 sú hraničné body zoskupené na malom území, bez ohľadu na translokačný partnerský chromozóm. Translokácie navyše prebiehajú v nezrelých bunkách, takže je treba dospieť k záveru, že aberantná expresia transkripčných faktorov podieľajúcich sa na diferenciácii buniek nelymfatického tkaniva v primitívnom lymfoidnom tkanive môže hrať významnú úlohu pri malígnej transformácii.