Liečba pacientov s chronickou hepatitídou C.

Aktuálny štandard terapie HCV

Súčasné štandardy v liečbe chronickej hepatitídy C.

Hofmann, Vlk Peter; Sarrazin, Christoph; Zeuzem, Stefan

peginterferónom ribavirínom

  • položky
  • Autori
  • Čísla a tabuľky
  • literatúry
  • Listy a poznámky
  • štatistika

Pozadie: V Nemecku je chronicky infikovaných vírusom hepatitídy C 400 000 - 500 000 ľudí. Infekcia HCV genotypu 1 je prítomná v 70–80%. Duálna kombinovaná liečba peginterferónom alfa a ribavirínom vedie k trvalej eradikácii vírusu u 40–50% pacientov s HCV genotypu 1 a 70–80% pacientov s HCV genotypu 2/3. Inhibítory HCV proteázy boceprevir a telaprevir v kombinácii s peginterferónom a ribavirínom boli schválené pre pacientov s HCV genotypu 1 od roku 2011.

Metódy: Selektívny výskum literatúry

Výsledky: Pre peginterferón a ribavirín individuálne trvanie liečby založené na genotype HCV (24–72 týždňov pre genotyp 1, 16–48 týždňov pre genotyp 2/3), koncentrácia HCV RNA na začiatku liečby (>/Záver: Liečba chronickej hepatitídy C peginterferónom a ribavirínom sa uskutočňuje podľa individuálnych terapeutických algoritmov. Trojkombinovaná terapia obsahujúca boceprevir alebo telaprevir je spojená s vyššou mierou eradikácie vírusu u neliečených a predliečených pacientov s HCV genotypu 1.

Viac ako 170 miliónov ľudí na celom svete je infikovaných vírusom hepatitídy C (HCV). V Nemecku je prevalencia meraná pozitívnymi protilátkami proti HCV 0,4–0,6%. S mierou chronicity 70–80% možno v tejto krajine predpokladať 400 000–500 000 pacientov s chronickou hepatitídou C (1). Chronický priebeh je charakterizovaný progresívnym poškodením pečene, ktoré môže viesť k cirhóze pečene u 2–35% postihnutých po 20–25 rokoch (2). V prípade existujúcej cirhózy pečene sa kumulatívne 5-ročné riziko vzniku hepatocelulárneho karcinómu (HCC) uvádza ako 17% (3).

V rámci tohto prehľadu autori uskutočnili výberové rešerše. Ako základ slúžili súčasné národné a medzinárodné smernice, striktne vybrané recenzie z posledných rokov a originálne práce z rokov 2001 až januára 2012.

Individuálna liečba chronickej hepatitídy C.
s peginterferónom a ribavirínom

Veľké množstvo údajov z klinických štúdií za posledných desať rokov umožnilo stanoviť rozsiahlu individualizáciu liečby, najmä pokiaľ ide o dĺžku liečby (1). Cieľom je na jednej strane skrátiť liečbu s potenciálne vysokými vedľajšími účinkami bez straty účinnosti a na druhej strane zvýšiť mieru SVR u určitých skupín pacientov prostredníctvom definovaného dlhšieho trvania liečby. Dĺžka liečby v podstate závisí od

  • prítomný genotyp HCV a
  • koncentrácia vírusu pred začiatkom liečby a pokles HCV RNA v prvých týždňoch liečby

Z HCV genotypov 1–6, ktoré sú celosvetovo rozšírené, sú v Nemecku prevládajúce infekcie s HCV genotypmi 1 (70–80%) a genotypmi 2 a 3 (1). Genotyp 4 sa vyskytuje prevažne v severnej Afrike a na Strednom východe, genotyp 5 v Južnej Afrike a genotyp 6 v juhovýchodnej Ázii (8).

Pacienti s infekciou HCV genotypu 1 sa liečia ťažšie z dôvodov, ktoré ešte nie sú úplne pochopené, a zvyčajne dostávajú liečbu peginterferónom a ribavirínom po dobu 48 týždňov, u pacientov s infekciou HCV genotypu 2 a 3 je Liečba zvyčajne trvá 24 týždňov. Podľa údajov zo schvaľovacích štúdií je miera dlhodobej odpovede 42–52% (genotyp 1) a 76–82% (genotyp 2 a 3) (4, 6). Ak je počiatočná záťaž vírusom nízka ((obrázky 1 a 2). Pacienti, u ktorých je HCV-RNA stále detekovateľná v krvi v 4. týždni (genotyp 2 a -3) alebo v 12. týždni (genotyp 1), ale u ktorých Ak dôjde k negativizácii HCV-RNA v priebehu 24. týždňa, máte prospech z predĺženia doby liečby na 48 týždňov (genotyp 2 a -3) alebo 72 týždňov (genotyp 1) (obrázky 1 a 2) (1).

Účinnosť liečby peginterferónom a ribavirínom je určená nielen spomenutými faktormi špecifickými pre vírus, ale aj rôznymi faktormi špecifickými pre hostiteľa. Nasledujúce faktory boli identifikované v klinických štúdiách ako priaznivé prediktory trvalej eliminácie vírusu (9):

  • mladší vek (2)
  • - nedostatok pokročilej fibrózy pečene, steatózy a/alebo inzulínovej rezistencie a -
  • kaukazského alebo ázijského etnického pôvodu

Iba nedávno boli jednotlivé polymorfizmy v blízkosti ľudského génu IL28B identifikované ako ďalšie prediktívne faktory hostiteľa pomocou asociačných štúdií v celom genóme. IL28B kóduje interferón lambda-3, ktorý hrá úlohu v antivírusovej imunite. Najdôležitejší z týchto polymorfizmov IL28B (rs12979860) je vysoko významne spojený s dlhodobou odpoveďou na liečbu (najvýraznejšie s genotypom 1) (10).

Vývoj nových možností liečby s
priamo antivírusové látky

Asi polovica pacientov s HCV genotypu 1 nedosahuje trvalé vylučovanie vírusu konvenčnou liečbou pozostávajúcou z peginterferónu a ribavirínu, čo je zase spojené s progresiou ochorenia (11). Opakovaná liečba peginterferónom a ribavirínom je úspešná iba u 20–33% predchádzajúcich relabujúcich a iba u 6–10% predchádzajúcich nereagujúcich osôb, a to aj za optimálnych podmienok so zahrnutím všetkých prediktívnych faktorov (12, 13). Presná znalosť replikačného cyklu HCV a vývoj modelov bunkových kultúr HCV umožnili vývoj nových tried látok účinných proti HCV, ktoré sa súhrnne označujú ako priame antivírusové látky (DAA) (14). Patria sem inhibítory HCV proteázy, nukleozidové a nenukleozidové inhibítory HCV polymerázy a inhibítory HCV neštrukturálneho (NS) 5A proteínu, ktorý je v súčasnosti v klinickom vývoji.

V roku 2011 dostali dva inhibítory HCV proteázy, boceprevir a telaprevir, schválenie od Amerického úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a Európskej agentúry pre lieky (EMA) na liečbu predtým neliečených a predtým liečených pacientov s genotypom HCV. 1 infekcia. Pretože tieto dve účinné látky pri trojitej liečbe peginterferónom a ribavirínom nemajú preukázanú účinnosť proti iným genotypom HCV (možná výnimka: HCV genotyp 2 pre telaprevir), je potrebné určiť genotyp HCV pred zahájením antivírusovej liečby ( 15).

Boceprevir a telaprevir sa podávajú v kombinácii s peginterferónom a ribavirínom. Podstatne vyššie hodnoty SVR možno dosiahnuť u predtým neliečených pacientov s HCV genotypu 1. U mnohých pacientov s HCV genotypu 1, ktorí predtým neodpovedali, existuje šanca na úspešnejšiu opakovanú liečbu (16).

Nové možnosti liečby pre predtým neliečené
Pacienti s infekciou HCV genotypu 1

Boceprevir - v hlavnej štúdii fázy 3 SPRINT 2 sa skúmala účinnosť a bezpečnosť bocepreviru v kombinácii s peginterferónom alfa-2b a ribavirínom u 1 097 neliečených pacientov s infekciou HCV genotypu 1, ktorí boli randomizovaní do troch skupín. Boceprevir sa podával v dávke 800 mg každých osem hodín (17).

Pacienti vo všetkých troch skupinách dostávali štvortýždňovú úvodnú fázu s peginterferónom a ribavirínom. Následne pacienti v skupine 1 dostávali boceprevir a peginterferón/ribavirín počas 24 týždňov; tí pacienti, ktorí nedosiahli negáciu HCV-RNA až po 8. týždni, dostávali peginterferón/ribavirín ďalších 20 týždňov (terapia kontrolovaná odpoveďou [RGT]). Pacienti v skupine 2 dostávali boceprevir a peginterferón/ribavirín počas 44 týždňov. Pacienti v skupine 3 (kontrolná skupina) dostávali placebo a peginterferón/ribavirín počas 44 týždňov.

Miera trvalej odpovede bola vyššia v dvoch skupinách s boceprevirom v porovnaní s kontrolným ramenom (eObrázok 1). Podľa protokolu bolo celkovo 44% pacientov v skupine 1 (RGT) vhodných na skrátenie liečby na celkovú dobu 28 týždňov (pacienti, ktorí nemali dôkaz o HCV-RNA medzi 8. až 24. týždňom liečby).