Liečba porúch metabolizmu lipidov - novinky z cukrovky

Na liečbu porúch metabolizmu lipidov sú k dispozícii účinné lieky. Účinný liek má aj vedľajšie účinky. Ak patríte medzi pacientov so zvýšeným rizikom kardiovaskulárnej smrti, tieto vedľajšie účinky by vás nemali od liečby odradiť. Vedľajšie účinky sú zvyčajne zriedkavé a takmer vždy je možné nájsť alternatívnu liečbu, ak liek nie je možné tolerovať.

Šport a zdravá výživa proti poruchám metabolizmu lipidov

Všetci pacienti s poruchami metabolizmu lipidov by sa mali zúčastňovať vytrvalostných športov. Aj menšie športové aktivity, ktoré trvajú iba 30 minút trikrát týždenne, významne znižujú riziko srdcových infarktov a mozgových príhod. Pacienti s nadváhou majú často poruchu metabolizmu zmiešaných tukov, ktorá sa chudnutím vráti do normálu. Správny spôsob normalizácie hmotnosti je popísaný v časti venovanej výžive. Zdravá výživa je obzvlášť dôležitá pri poruche metabolizmu zmiešaných tukov. Ak sa zvýši LDL, je potrebné dodržiavať stravu s nízkym obsahom tukov. Najbežnejšou príčinou hypertriglyceridémie je alkohol a nezdravá strava s vysokým obsahom tukov.

Lieková terapia porúch metabolizmu lipidov

Statíny: znižovanie LDL cholesterolu

Statíny zastavujú pečeň v tvorbe cholesterolu. Pomocou statínov je možné znížiť hladinu LDL cholesterolu o 30 - 40%. Pokles je závislý od dávky. Zdvojnásobenie dávky statínu, bohužiaľ, neznižuje hladinu cholesterolu o polovicu, ale iba o 6% nižšie (pravidlo šiestich). Statíny znižujú riziko srdcových infarktov, mozgových príhod a chorôb periférnych tepien. Zníženie LDL-C o 40 mg/dl znižuje riziko koronárnych príhod o 23% a mozgovej príhody o 17%.

Možné vedľajšie účinky statínov

Statíny nie sú bez vedľajších účinkov. Hodnoty pečene môžu stúpať, najmä keď sa zvýši dávka. Obzvlášť sa obávame rozpadu svalov. Pacienti pociťujú bolesti svalov, v pokročilom štádiu sa svaly rozpadajú a produkty rozpadu upchávajú obličky, čo môže viesť k život ohrozujúcemu zlyhaniu obličiek. Liečba statínmi by sa preto mala sledovať. Hodnoty pečene sa musia pravidelne kontrolovať. Na zistenie, či došlo k rozpadu svalov, sa stanoví laboratórny test, CK. Tieto vedľajšie účinky by vám však nemali brániť v užívaní statínu. Vedľajšie účinky sú zriedkavé a neprimerané riziku srdcového infarktu alebo mozgovej príhody, ak je konštelácia vhodná.

Statíny a cukrovka 2. typu

Na liečbu sú k dispozícii rôzne statíny: atorvastatín, rosuvastatín, simvastatín, pravastatín a fluvastatín.

Pravastatín a simvastatín sa majú užívať večer. To však bohužiaľ vedie k tomu, že ľudia ich často zabudnú vziať. Pravastatín a simvastatín nie sú lacnejšie ako atorvastatín a rosuvastatín a atorvastatín a rosuvastatín sú oveľa účinnejšie. Preto odporúčame začať liečbu atorvastatínom alebo rosuvastatínom. Ak sa počas liečby atorvastatínom vyskytne myalgia, má sa vykonať pokus s rosuvastatínom.

Existujú pacienti, ktorí reagujú na všetky statíny bolesťami svalov. Ak títo pacienti patria do skupiny s vysokým kardiovaskulárnym rizikom, je indikovaná liečba inhibítorom PSCK9 alebo inhibítorom syntézy PSCK9.

Fibráty: znižovanie triglyceridov

Fibráty zvyšujú odbúravanie mastných kyselín v pečeni. Fibráty hlavne znižujú triglyceridy a zvyšujú HDL. Fibráty sa môžu použiť, ak statíny neznášajú, alebo v kombinácii so statínmi, ak nie je možné dosiahnuť cieľové hodnoty pri monoterapii statínmi. Kombinácia fibrátov a statínov môže viesť k zvýšeniu vedľajších účinkov. Obávame sa rozpadu svalov (rabdomyolýzy). Fibráty a statíny sa majú užívať v rôznych denných časoch (napríklad fibráty ráno a statíny večer), a nie súčasne. Rabdomyolýza je často predzvesťou bolesti svalov. Informovaní pacienti na to reagujú a rabdomyolýza je pre nich veľmi zriedkavá. U pacientov s diabetes mellitus 2. typu, u ktorých sa nedosahujú cieľové hodnoty pri monoterapii statínmi, sa vo veľkých štúdiách ukázala ako veľmi výhodná kombinácia statínu s fenofibrátom. Obávané neskoré komplikácie, ako je retinopatia, sa dali významne znížiť vo veľkých štúdiách (štúdia ACCORD, štúdia FIELD). Pri tejto kombinovanej liečbe sa miera amputácie tiež znížila o 50%.

Kyselina nikotínová: účinok na LDL, HDL a triglyceridy

Kyselina nikotínová znižuje LDL cholesterol, Lp (a) a triglyceridy a zvyšuje HDL cholesterol. Sú vhodné na liečbu primárnych hypertriglyceridémií. Kyselina nikotínová môže spôsobiť príznaky návalu. Sčervenajúce príznaky sa prejavujú modro-červeným sfarbením tváre a krku a hornej časti tela, ktoré sa vyskytuje náhle a pacient ho vníma ako veľmi nepríjemné. Často sa mylne považuje za alergickú reakciu. Uvoľňovanie tkanivových hormónov (aglandínov prostaty) v pokožke je zodpovedné za príznaky návalov. Tie vedú k vazodilatácii v pokožke ako k príčine začervenania. Záchvaty sú neškodné, ale desivé.

Ezetrol: zníženie hladiny cholesterolu

Ezetrol účinkuje znížením absorpcie cholesterolu z čriev. To znižuje hladinu cholesterolu v krvi. Statíny blokujú vlastnú produkciu cholesterolu v pečeni. Ak je znížená vlastná produkcia cholesterolu v tele, telo reaguje na zvýšenú absorpciu cholesterolu z čriev. To znamená, že zdvojnásobením dávky statínu nemožno znížiť hladinu cholesterolu na polovicu, ale zníženie hladiny cholesterolu v krvi je menšie. Ezetrol je preto užitočná kombinácia so statínmi. Ak sú statíny neznášanlivé, je možné ich použiť aj v monoterapii. Veľká štúdia ukázala, že kardiovaskulárne riziko spojené s liečbou Ezetrolom a statínmi je lepšie ako monoterapia samotnými statínmi.

Aniónový výmenník

Žlčové kyseliny sa syntetizujú v pečeni a uvoľňujú sa do lúmenu čreva. Väčšina žlčových kyselín je reabsorbovaná (entero-hepatálna cirkulácia). Aniónové výmenníky prerušujú enterohepatálny cyklus a vedú k vylučovaniu žlčových kyselín. Pečeň produkuje viac žlčových kyselín z cholesterolu. Zvýšený rozklad cholesterolu vedie ku kompenzačnému zvýšeniu aktivity LDL receptora. Z obehu sa odstráni viac LDL-C, čo vedie k zníženiu plazmatických hladín LDL-C.

Colestyramín 4,0 g/deň (1 dávkové vrecko)

Aniónomeničová živica kolestyramín je jedným z najstarších prostriedkov na znižovanie LDL. Colesevelam je novšie spojivo žlčových kyselín, ktoré sa môže použiť aj pri hypercholesterolémii ako monoterapia alebo v kombinácii so statínom alebo ezetimibom. Pomocou aniónových výmenníkov sa dosiahlo zníženie LDL-C o 18 - 25%. Neovplyvňujú HDL-C, ale u niektorých pacientov môžu zvyšovať triglyceridy. Dlho pred liečbou statínmi sa v štúdiách preukázal ochranný ardiovaskulárny účinok zníženia LDL-C prostredníctvom aniónov.

Najbežnejšími vedľajšími účinkami sú gastrointestinálna intolerancia, ako je plynatosť, kyslosť žalúdka, zápcha a nevoľnosť. Aniónové výmenníky interagujú gastrointestinálne s mnohými inými liekmi, preto by sa mali užívať 4 hodiny pred alebo 1 hodinu po podaní iných liekov.

Omega-3 mastné kyseliny

Omega-3 mastné kyseliny znižujú triglyceridy, a preto sa primárne používajú pri primárnej hypertriglyceridémii. Pri zmiešaných hyperlipidémiách sa môžu omega-3 mastné kyseliny kombinovať so statínmi alebo fibrátmi na zníženie triglyceridov. U pacientov, ktorí mali predtým kardiovaskulárnu príhodu, mala liečba omega-3 mastnými kyselinami za následok zníženie kardiovaskulárnych príhod. Preventívne požitie omega-3 mastných kyselín na prevenciu kardiovaskulárnych príhod u pacientov, ktorí ešte nemali závažné kardiovaskulárne ochorenia, neznížilo v štúdii Orion úmrtie, srdcový infarkt a mozgovú príhodu.

Inhibítory PCSK9: silné zníženie LDL cholesterolu

Regulačný mechanizmus ďalej opísaných inhibítorov PCSK9 sa použil na výrobu nových liekov na zníženie LDL. Ide o protilátky (alirokumab, evolokumab), ktoré sú namierené proti PSCK9. Tieto protilátky neutralizujú PSCK9. To znamená, že na povrchu bunky pečeňovej bunky je k dispozícii viac LDL receptorov a viac LDL sa odstráni a rozloží.

Pomocou týchto liekov možno znížiť LDL o 50-60%. Preto sú najsilnejším liekom na znižovanie LDL. To znamená, že po prvýkrát sú k dispozícii lieky, ktoré môžu znížiť hodnoty LDL na normálne hodnoty aj u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Nevýhodou je, že táto liečba je spojená s vysokými nákladmi na terapiu.

Regulačný mechanizmus v inhibítoroch PCSK9

LDL cholesterol sa odstraňuje z krvi pečeňou. Za týmto účelom sa LDL pripája k receptoru na povrchu pečene (LDL-R). LDL je potom absorbovaný bunkou cez receptor. Malé vezikuly z LDL a LDL receptora sa spájajú s endozómami. Vnútorné prostredie endozómov sa stáva kyslým, to znamená, že pH klesá a LDL sa oddeľuje od receptora. LDL sa štiepi lyzozomálne. LDL receptor migruje späť na povrch bunky, aby prijal nový LDL. Ak je na povrchu buniek veľa LDL receptorov, veľa LDL sa odbúrava a hladiny LDL v krvi klesajú. Ak je na povrchu bunky k dispozícii málo LDL receptorov, hodnoty LDL stúpajú. (1)

Koľko LDL receptorov je na povrchu bunky, ešte určuje proproteín, ktorý reguluje PCSK9. PCSK9 je tvorený samotnými pečeňovými bunkami a uvoľňuje sa do plazmy. PCSK9 sa pripája k LDL receptoru. Komplex receptora PCSK9/LDL sa presúva späť do lyzozómov a komplex sa odbúrava. Výsledkom je, že menej LDL receptorov je transportovaných na povrch pečeňových buniek. Výsledkom je, že je k dispozícii menej receptorov na odstránenie LDL z krvi.

V Fourierovej štúdii s evolokumabom sa kardiovaskulárne riziko významne znížilo. Fourierova štúdia bola randomizovaná, placebom kontrolovaná, dvojito zaslepená štúdia. Do štúdie bolo zahrnutých 27 564 pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením. Všetci pacienti boli liečení statínmi a priemerný LDL musel byť nad 70 mg%. Pacienti dostávali buď placebo, alebo evolokumab (140 mg každé dva týždne alebo 420 mg raz mesačne). Primárny cieľový ukazovateľ pozostáva z kardiovaskulárnej smrti, infarktu myokardu, cievnej mozgovej príhody, hospitalizácie pre nestabilnú angínu pectoris alebo koronárnej revaskularizácie. Sekundárny cieľový ukazovateľ pozostával z kardiovaskulárnej smrti, infarktu myokardu alebo mozgovej príhody. Priemerná doba pozorovania bola 2,2 roka.

Liečba evolokumabom znížila LDL z priemeru 92 mg na 30 mg%. Evolokumab významne znížil relatívne riziko pre primárny cieľový ukazovateľ (1344 pacientov (9,8%) oproti 1563 pacientom (11,3%)). Sekundárny cieľový ukazovateľ bol tiež významne znížený (816 (5,9% oproti 1013 (7,4%)). Výsledkom je NNT (počet potrebný na liečenie) 67 pre primárny aj sekundárny cieľ. NNT 67 znamená, že je potrebné liečiť 67 pacientov, aby sa zabránilo kardiovaskulárnym príhodám. V tejto štúdii sa kardiovaskulárne riziko evolokumabu u kardiovaskulárnych pacientov ešte viac znížilo na 90 mg% napriek liečbe statínmi a relatívne dobrej kontrole LDL. Nízke hodnoty LDL 30 mg% nemali v priebehu rokov pozorovania žiadny účinok v porovnaní s placebom. Inhibítory PSCK 9 nemajú žiadny vplyv na HDL-C a triglyceridy. Najbežnejšími vedľajšími účinkami sú svrbenie v mieste vpichu a príznaky podobné chrípke.

To znamená, že po prvýkrát sú k dispozícii lieky, ktoré môžu znížiť hodnoty LDL na normálne hodnoty aj u pacientov s familiárnou hypercholesterolémiou. Z dôvodu vysokých nákladov na predpis je GBA prísne obmedzené na použitie inhibítorov PSCK9.

Pre ktorých pacientov môžu byť predpísané a preplatené inhibítory PSCK9?

Pacienti s familiárnou homozygotnou hypercholesterolémiou, u ktorých sú vyčerpané možnosti liečby a stravovacie možnosti znižovania lipidov.

Pacienti s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou alebo nefamiliárnou hypercholesterolémiou alebo zmiešanou dyslipidémiou s:

nedostatočne znížená hodnota LDL-C
maximálna diétna a liečebná terapia znižujúca hladinu lipidov všeobecne zdokumentovaná počas 12 mesiacov
potvrdené vaskulárne ochorenie, ako aj ďalšie rizikové faktory kardiovaskulárnych príhod

Pacienti s preukázanou familiárnou heterozygotnou hypercholesterolémiou, berúc do úvahy celkové riziko familiárneho stresu

Inhibícia syntézy PSCK9 s Incliseranom

Ak nie je prítomný PSCK9, zvyšuje sa počet LDL receptorov na povrchu pečene a viac LDL sa odstráni z krvi. To je neutralizované protilátkami proti PSCK9. Inclisiran má iný prístup k liečbe. Znižuje tvorbu PSCK9, t.j. H. inhibuje syntézu proteínov PSCK9.

PSCK9 je proteín. Bielkoviny sú tvorené aminokyselinami, ktoré sú spojené peptidovými väzbami. Skutočná formácia prebieha v ribozómoch a nazýva sa translácia. RNA je reťazec nukleotidov. Genetická informácia sa prenáša prostredníctvom sekvencie nukleotidov v RNA. Transkripcia je prenos genetickej informácie z DNA do mRNA. Počas transkripcie určuje sekvencia aminokyselín sekvenciu nukleotidov v mRNA. Do tohto procesu môžete zasiahnuť zavedením siRNA (malá interferujúca RNA), ktorá vypne syntézu PSCK9. SiRNA je spojená s N-acetyléngalaktozamínom, a preto ho môže prijímať pečeň. V cytoplazme pečeňových buniek sa siRNA viaže na takzvaný komplex tlmenia vyvolaný RNA (RISC). Tento komplex selektívne štiepi mRNA, ktorá je nevyhnutná na transkripciu PSCK9.

Inclisiran sa podáva subkutánnou (pod kožou) injekciou dvakrát ročne. V predchádzajúcom študijnom programe (štúdie spoločnosti Orion) sa mohol LDL cholesterol znížiť o viac ako 50%. Lp (a) sa znížila o 14-26%.

Výbor CHMP (Výbor pre zdravotnícke pomôcky Európskeho regulačného úradu) na svojom zasadnutí v októbri 2020 odporučil udeliť pre liek Leqvio (Inclisiran) povolenie na uvedenie na trh na liečbu primárnej hypercholesterolémie alebo zmiešanej dyslipidémie.

Aktuálna štúdia sledovaného parametra Orion 4, ktorej cieľom je dokázať, že inclisiran tiež znižuje kardiovaskulárne riziko, stále zostáva. Inclisiran je veľmi dobre znášaný a v mieste vpichu došlo iba k lokálnemu podráždeniu kože. Ďalšie vedľajšie účinky nie sú zatiaľ známe.

Okrem vyššie spomenutých liekov existujú aj ďalšie prípravky, ktoré majú priaznivý vplyv na metabolizmus lipidov. Sú menej účinné a väčšine týchto prípravkov chýba štúdia, ktorá by dokázala, že skutočne znižujú riziko kardiovaskulárnych príhod.

(1) Brown MS a kol. Proc Natl Acad Sci U S.A. 1979; 76: 3330-3337. Steinberg D a kol. Proc Natl Acad Sci U S.A. 2009; 106: 9546-9547. Goldstein JL a kol. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29: 431-438.