LTx u detí a dospievajúcich rodičov, mladých príjemcov transplantátu, transplantovaných detí
Prof. Dr. med. Michael Melter
Transplantácia pečene (Ltx) bola primárne „detská“! Nielen 1. Ltx (1963) - 3-ročný chlapec s exrahepatálnou biliárnou atréziou (zomrel počas operácie) a 1. („dlhodobý“) úspešný Ltx (1967) - 6-ročný chlapec s hepatocelulárnym karcinómom - ale aj celkovo pôvodne sa transplantovali hlavne deti. Z nich však 1 v tomto období prežilo
Hlavnými dôvodmi veľmi vysokej vtedajšej úmrtnosti, vzhľadom na veľmi malé proporcie, boli hlavne chirurgicko-technické príčiny, odmietnutia a infekcie. Až so zavedením cyklosporínu A a významným pokrokom v chirurgických technikách v špeciálnej pediatrickej medicíne intenzívnej starostlivosti a pediatrickej hepatológii sa Ltx u detí (pediatrický Ltx; pLtx) stal štandardným postupom pri zlyhaní pečene a pri mnohých metabolických ochoreniach súvisiacich s pečeňou.
Dnes je stabilne transplantovaná pečeň každý rok asi 100 deťom/dospievajúcim žijúcim v Nemecku. Rozsah indikácií je porovnateľný vo všetkých (špecializovaných) detských transplantačných centrách, je však zásadne odlišný od dospelých (obr. 1).
Okrem progresívnych ochorení pečene predstavuje „farebná“ skupina vrodených metabolických chorôb súvisiacich s pečeňou, vrátane tých, ktoré nevedú k cirhóze pečene, výlučne detský kolektív. S> 50% dominujú ochorenia s poruchami žlčovej drenáže, najmä extrahepatálna biliárna atrézia (GGA).
GGA je forma zjazvenia žlčových ciest, ktorá sa začína okolo narodenia a vedie k úplnému uzavretiu hlavných žlčových ciest v priebehu niekoľkých týždňov. Napriek špeciálnej operácii, pri ktorej je žlčový trakt mimo pečene nahradený krátkym kúskom tenkého čreva (operácia Kasai), sa cirhóza pečene zvyčajne objaví v priebehu niekoľkých mesiacov až niekoľkých rokov. Ako ďalšie najčastejšie skupiny nasledujú metabolické ochorenia, akútne zlyhanie pečene (ALV) a poruchy transportu žlčových zložiek (napr. Žlčové kyseliny), ktoré vedú k cirhóze pečene, ale nie k obštrukcii žlčových ciest (napr. Progresívna familiárna intrahepatálna cholestáza [PFIC]).
Naproti tomu typické diagnózy dospelosti, ktoré sú spojené s vysokou opakovacou frekvenciou, a teda so zlou prognózou, hrajú podradnú úlohu (napr. Vírusová hepatitída, rakovina pečene) alebo žiadnu úlohu (ochorenie alkoholom). Aj u pacientov s chorobami, ktoré sa nedajú vyliečiť LTX (napr. Cystická fibróza [CF]), je v súčasnosti opodstatnené vykonať PTX kvôli všeobecne výrazne predĺženej dĺžke života s dobrou kvalitou života. Preto napríklad v našom centre existuje program pre izolované Ltx v CF.
Spočiatku bolo možné pLtx vykonať iba s orgánmi od darcov, ktorí boli zhruba v rovnakom veku alebo mali porovnateľné rozmery tela. Keďže počet darcov v tejto vekovej skupine nie je ani zďaleka dosť, hľadali sa alternatívy - najmä pre malé deti. Nevyhnutným predpokladom pre vývoj chirurgických techník na transplantáciu častí pečene prispôsobených veľkosti detí je anatómia pečene s jej segmentovým rozdelením na osem štruktúrne a funkčne „identických“ častí (obr. 2).
Prvým míľnikom v tomto ohľade bol vývoj transplantácie pečeňových častí na začiatku 80. rokov, po ktorom nasledovala rozdelená transplantácia pečene - pri ktorej sa pečeň darcu rozdelí a následne transplantuje na dvoch príjemcov a nakoniec živý dar - pri ktorom od žijúceho darcu jedna veľkosť a forma vhodná časť je odstránená a okamžite implantovaná do recipienta. 1
Iba tieto techniky vytvorili predpoklady na to, aby sa z Ltx stala „rutinná terapia“ aj v detstve. Očakávalo sa, že Lebend-Ltx bude mať oproti darovaniu zosnulého tri hlavné výhody. (1)
Transplantácia, ktorá je individuálne dostupná „kedykoľvek“, (2) nižšia imunitná odpoveď, ktorá vedie k zníženiu reakcií odmietnutia, a (3) zlepšený (dlhodobý) výsledok. Vzhľadom na obrovský nedostatok orgánov a všeobecne dlhú čakaciu dobu je dostupnosť živého daru nepochybne čoraz viac jediným spôsobom prežitia, najmä u najmladších pacientov.
Naopak, neexistovala žiadna relevantná výhoda, pokiaľ ide o odmietavé reakcie alebo celkový výsledok. 1 Takzvaná dočasná pomocná čiastočná (ortotopická) Ltx (APOLT) bola vyvinutá ako ďalší inovatívny postup na začiatku 90. rokov, predovšetkým pre ALV. 1 Tu sa odstráni iba časť pečene príjemcu a „doplní sa“ sa časť pečene darcu transplantovaná na rovnaké miesto (obr. 3).
Tento postup sme úspešne použili aj pri ALV u detí veľmi skoro. (2) Pretože APOLT je technicky veľmi časovo náročný a zložitý proces, v súčasnosti sa vykonáva iba v niekoľkých strediskách po celom svete. Na tomto postupe je obzvlášť atraktívne to, že potlačenie imunity sa môže ukončiť, keď sa pacientova vlastná pečeň zotaví, po čom sa transplantovaná pečeň rozloží nezávisle. (3) Ak je to možné, je APOLT ideálnou terapiou na spontánne zotavenie vlastnej pečene, keď je vysoká pravdepodobnosť. (3) APOLT je tiež atraktívnou alternatívou pre metabolické ochorenia pečene bez cirhózy pečene. (4)
U detí s chronickým ochorením pečene je rozsah ochorenia a najmä nutričný stav v čase Ltx spojený s úmrtnosťou pred, ale aj s prognózou po Ltx. (1) Okrem optimálneho individuálneho rozvrhu pLtx je preto pred pLtx nevyhnutná intenzívna liečba hlavných následkov ochorenia pečene - ako je podvýživa, ascites, poruchy obličiek a/alebo pľúca súvisiace s pečeňou. Pri ALV je najdôležitejším prognostickým faktorom včasná liečba v centre špecializovanom na deti s ochorením pečene s programom pLtx.
Pri prideľovaní orgánov by sa malo brať do úvahy, že deti majú kvôli svojim základným chorobám a nízkemu veku výrazne vyššie riziko predčasného úmrtia na čakacej listine. Z tohto dôvodu pokyny pre transplantácie orgánov stanovujú, že čakacia doba pre deti by mala byť čo najkratšia. Za týmto účelom sa orgán prideľuje prostredníctvom Eurotransplantu pomocou takzvaného „pediatrického skóre MELD“, ktoré je vhodné pre deti. (5) Malo by sa preto regulovať, že pLtx sa môže vykonávať iba v centrách, ktoré spĺňajú tieto požiadavky. (5) Okrem Regensburgu, najväčšieho strediska v južnom Nemecku, to v súčasnosti zahŕňajú centrá v Berlíne, Essene, Hamburgu, Hannoveri, Heidelbergu, Kieli a Tübingene.
V súčasnosti je transplantácia pečene (pediatrická) (pLTx) rutinným postupom. (1) U detí a dospievajúcich s chronickým ochorením pečene je rozsah ochorenia a najmä nutričný stav v čase transplantácie spojený s rizikom úmrtnosti predtým, ale v podstate aj s prognózou po nej. (1) Nízky vzrast pred pLtx znamená riziko, že budete dospelý. A dokonca aj kognitívna kapacita (vnímanie, učenie, myslenie) mnoho rokov po pLTx priamo závisí od stavu výživy pLTx. Preto okrem optimálneho individuálneho rozvrhnutia pLTx má pred pLTx ústredný význam intenzívna liečba významných negatívnych dôsledkov (pokročilého) ochorenia pečene - ako je podvýživa, nízky vzrast, kŕčové žily pažeráka, ascites, poruchy obličiek, pľúc alebo mozgu súvisiace s pečeňou. Najmä pri podvýžive - ktorá sa vyskytuje najmä pri ochoreniach so zablokovaním žlčových ciest - je dôležité predchádzať jej alebo ju liečiť v ranom štádiu.
U detí s akútnym zlyhaním pečene je ústredným prognostickým faktorom (prežitie a následné poškodenie) včasná liečba v centre, ktoré sa vysoko špecializuje na deti s ochorením pečene, so všetkými možnými terapiami, vrátane pLTx (špeciálne detské transplantačné centrum).
Prevádzkovo-technické problémy sú hlavnou príčinou sekundárnych chorôb a úmrtí po pLTx a patria medzi najčastejšie dôvody straty transplantátu. V počiatočnej fáze sú hlavným zameraním krvné zrazeniny (trombózy) - najmä pečeňová artéria a portálna žila - a „úniky“ v chirurgickom spojení žlčových ciest. Krvné zrazeniny v portálnej žile sú zvyčajne menej časté, sú však bežnejšie u malých detí ako u dospelých z dôvodu relatívne nízkeho prietoku krvi na strane príjemcu (majú oveľa nižší krvný tlak). Výsledkom je rozvoj portálnej hypertenzie, ktorá pri krátkodobom prežití spôsobí typické dlhodobé problémy (napr. Kŕčové žily pažeráka). Zo strednodobého až dlhodobého hľadiska sú zúženia v oblasti chirurgicky spojených ciev a žlčových ciest problematické. Kvôli zložitým technickým podmienkam sú všetky spomenuté komplikácie obzvlášť časté pri čiastočnej transplantácii pečene.
Rozhodujúci „prielom“ pLTx nastal na konci 70. rokov zavedením cyklosporínu A a neskôr takrolimu, čo malo za následok „dramatický“ pokles rejekcií a rovnako „dramatický“ nárast v miere prežitia (obrázok 1). (1) Jedno z týchto dvoch liekov sa bežne používa ako „základné imunosupresívum“; Nie sú medzi nimi významné rozdiely v prežití pacienta alebo transplantátu. S ďalším použitím modernej protilátky (Abwehreiweiß) basiliximabu (Simulect®) by sa mohla rýchlosť skorých odmietnutí a tým aj dávka „kortizónu“ významne znížiť (2), a preto sa dnes väčšinou používa ako ďalšia „štandardná začiatočná liečba“.
Pri dobrej rehabilitácii sa v súčasnosti dosahuje dlhodobá miera prežitia pacientov (> 10 rokov) okolo 90%, respektíve 70% (obrázok 1). (1) Základné základy týchto vynikajúcich mier prežitia sú
1. jednotlivec - „dobrý stav“ pacienta v čase pLTx a
2. pre kolektív - starostlivosť vo vysoko špecializovanom detskom transplantačnom centre pre deti. (3)
V súlade s tým je dnes hlavným zameraním klinickej starostlivosti v dlhodobom priebehu po pLTx minimalizácia výskytu a závažnosti chorôb v súvislosti s liekmi a samotným transplantátom prostredníctvom vysokokvalifikovanej lekárskej následnej starostlivosti. (1)
Asi 20–30% pacientov príde o transplantáciu. Aj z tohto hľadiska je v popredí raná fáza po pLTx, zatiaľ čo v dlhodobom horizonte je ich iba niekoľko ((1) Pokiaľ ide o prežitie pacienta alebo transplantátu, nie je rozdiel medzi celými alebo čiastočnými transplantáciami orgánov alebo medzi darcovstvom od zosnulého alebo od žijúceho darcu (obr. 2). )
Avšak 10 rokov po pLTx sa často pozoruje zjazvenie pečene (fibróza), zvlášť výrazné pri čiastočných transplantáciách orgánov. (4) Akútne rejekcie sú bežné v počiatočnej fáze po pLTx (až 50%), neskôr zriedkavé a vyskytujú sa prakticky iba pri výrazne zníženej imunosupresii - napríklad ak sa liek neužíva počas puberty. Chronické odmietnutia sú na druhej strane celkovo zriedkavé, sú však príčinou 1/3 neskorých strát po transplantácii.
Po dosiahnutí vynikajúcej miery prežitia pacientov a transplantátov sa dnes sústreďuje pozornosť predovšetkým na dôsledky dlhodobého prežitia po transplantácii pečene a na výsledné choroby a vedľajšie účinky v organizme, ktorý rastie a vyvíja sa (obr. 2). (1)
Podľa pLTx je nevyhnutná celoživotná imunosupresia, to znamená v prípade detí mnoho desaťročí. Najvýznamnejšími dlhodobými „komplikáciami“ sú dysfunkcia obličiek, vysoký krvný tlak a rakovina lymfatických uzlín. Riziko vzniku rakoviny lymfatických uzlín je pomerne vysoké, najmä u malých detí, pretože k tomu zvyčajne dochádza ako súčasť počiatočnej infekcie vírusom Epstein-Barr a malé deti s týmto vírusom obvykle neprišli do styku pred pLTx.
V posledných rokoch sa podľa Ltx čoraz viac pozoruje nový vývoj takzvanej autoimunitnej hepatitídy, ktorá je u detí zriedkavá. Naše chápanie toho, čo znamená obrovský fyzický zásah samotnej transplantácie pečene pre kognitívny, psychologický a fyzický vývoj vyvíjajúceho sa organizmu, je dnes ešte stále veľmi obmedzené.
Avšak liečebná rehabilitácia po pLTx je zvyčajne veľmi dobrá a tehotenstvo je zvyčajne nekomplikované. Isté však je, že základnou charakteristikou kvality života a sociálnej rehabilitácie v detstve je normálny rast a normálny (pubertálny) vývoj.
V tomto ohľade je dôležitým aspektom neistota vplyvu pLTx na rast a ďalší fyzický a intelektuálny rozvoj. Poruchy rastu sú pri chronických ochoreniach pečene mimoriadne časté. Aj keď väčšina detí má po úspešnom pLTx rast doháňania a normálnu konečnú výšku, všeobecne to neplatí, čo v podstate závisí od funkcie transplantátu.