Mazindol v liečbe obezitných charakteristík a chorôb - MEDIjobs
Mazindol je tricyklické anorexigénne činidlo, ktoré je menej toxické ako amfetamín, ale má podobné vedľajšie účinky. Účinkuje tak, že inhibuje absorpciu katecholamínov a blokuje väzbu kokaínu na transportér dopamínu. Mazindol je sympatomimetický amín, ktorý stimuluje centrálny nervový systém, čo vedie k zvýšeniu srdcovej frekvencie a krvného tlaku, ako aj k zníženiu chuti do jedla. Pretože účinok na potlačenie chuti do jedla má tendenciu klesať po niekoľkých týždňoch liečby, v krátkodobom programe na chudnutie sa zvyčajne používajú sympatomimetické anorexigény.
Mazindol je v USA schválený iba na liečbu svalovej dystrofie Duchenne a v USA nie je na trhu ani k dispozícii na použitie pri liečbe obezity.
Farmakokinetika mazindolu
Po perorálnom podaní sa mazindol ľahko vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. Mazindol má latenciu 30 - 60 minút a dobu pôsobenia 8 - 15 hodín. Účinné plazmatické koncentrácie sú v rozmedzí 3 - 12 ng/ml a plazmatické koncentrácie indukované odporúčanou dávkou sú 2 - 4 ng/ml.
Po podaní jednorazovej perorálnej dávky 2 mg mazindolu je maximálna dosiahnutá plazmatická koncentrácia po dobu 6 hodín 2,5 ng/ml. Opakované dávky 2 mg 3-krát denne počas 4 dní viedli k maximálnej plazmatickej koncentrácii 10,8 ng/ml 2 hodiny po poslednej dávke 4. deň.
Hlavným pečeňovým metabolitom vylučovaným v obličkách u potkanov, psov a ľudí je 5- (para-chlórfenyl) -2,5-dihydro-5-hydroxy- (3) h-imidazo- (2,1-alfa) -3. -izoindol.
Mazindol sa vylučuje hlavne obličkami v nemetabolizovanej forme a vo forme konjugovaných metabolitov.
Mechanizmus účinku mazindolu
Na rozdiel od iných anorexigénnych sympatomimetík, ako je napríklad fenermín, sa predpokladá, že mazindol inhibuje spätné vychytávanie noradrenalínu skôr ako podporuje uvoľňovanie synapsií.
Mechanizmus anorexigénu a mechanizmy ďalších centrálnych účinkov nie sú úplne známe, ale môže sa na nich podieľať aj znížená hladina serotonínu v mozgu a zvýšená hladina dopamínu. Mazindol súčasne interferuje s neuronálnym spätným vychytávaním norepinefrínu v centrálnom aj periférnom nervovom systéme.
Mechanizmus účinku mazindolu nebol úplne objasnený. Aj keď sa mazindol používa na liečbu obezity ako anorexigén, nebolo s istotou stanovené, či je jeho farmakologický účinok primárne potlačujúci chuť k jedlu, a môžu byť zapojené aj ďalšie účinky na centrálny nervový systém a/alebo metabolické účinky. Výsledky štúdií na zvieratách ukazujú, že mazindol účinkuje primárne na septálnu oblasť mozgu, najmä na limbický systém. Zdá sa, že mazindol mení metabolizmus norepinefrínu inhibíciou normálneho mechanizmu absorpcie neurónov.
Nízkoafinitné väzbové miesta pre (3) H-mazindol (značený mazindol) sa identifikovali v synaptosomálnych membránach mozgu potkanov. Štúdie regionálnej distribúcie týchto väzbových miest odhalili, že hypotalamus a mozgový kmeň mali najvyššiu hustotu týchto väzbových miest. Kinetická analýza väzby (3) H-mazindolu na hypotalamické membrány preukázala jednu triedu väzobných miest. Vo väčšine periférnych tkanív, ako sú pečeň a obličky, sa pozorovali veľmi malé podiely väzby.
Nadledvina však mala relatívne vysokú hustotu týchto väzbových miest. Účinnosť mnohých anorexigénnych liekov pri inhibícii špecifickej väzby (3) H-mazindolu na hypotalamické membrány silne korelovala s ich anorexigénnymi potenciami u potkanov, ale nie s ich motorickými stimulačnými účinkami. Tieto výsledky naznačujú prítomnosť špecifického miesta rozpoznávania mazindolu v hypotalame, ktoré môže sprostredkovať anorexigénnu aktivitu mazindolu a príbuzných fenyletylamínov.
Podľa vedeckej štúdie sa zistilo, že znižoval príjem potravy priamym potlačením neurónov v laterálnom hypotalame, pri ktorom sa zistilo, že inhibuje sekréciu žalúdočnej kyseliny, zvyšuje motorickú aktivitu, znižuje absorpciu glukózy a inhibuje sekréciu inzulínu. Zdá sa teda, že hlavným účinkom mazindolu je zníženie príjmu potravy inhibíciou centra hladu v hypotalame.
Indikácie mazindolu
Mazindol je indikovaný na krátkodobú (niekoľko týždňov) liečbu exogénnej obezity spolu s režimom úbytku hmotnosti na základe kalorického obmedzenia, pohybu a zmeny správania u pacientov s indexom telesnej hmotnosti vyšším ako 30 kg/m2 alebo u pacientov s indexom telesnej hmotnosti 27 kg/m2, ale s pridruženými rizikovými faktormi, ako je hypertenzia, cukrovka alebo hyperlipidémia.
Mazindol je indikovaný aj pri narkolepsii.
Bezpečnostné opatrenia pri podávaní mazindolu
Pri echokardiografickom hodnotení sa u pacientov užívajúcich fentermín v kombinácii s dexfenfluramínom alebo fenfluramínom pozorovala zvýšená prevalencia abnormálnych funkcií srdcových chlopní, hlavne aortálnej regurgitácie, ktoré pôsobia na potlačenie chuti do jedla zvýšením serotonergnej funkcie. Zvýšená prevalencia abnormálnej funkcie srdcovej chlopne sa však zistila aj u pacientov užívajúcich samotný dexfenfluramín alebo fenfluramín. Úloha fentermínu pri vytváraní kardiotoxického účinku je neistá.
Vzhľadom na závažnosť týchto kardiovaskulárnych účinkov a na skutočnosť, že bezpečnosť a účinnosť iných kombinácií anorexigénov neboli stanovené, sa použitie anorexigénov v kombinácii neodporúča. Tiež nebola stanovená bezpečnosť a účinnosť kombinácie selektívneho inhibítora spätného vychytávania serotonínu, ktorý zvyšuje serotonínové funkcie, s látkou potlačujúcou sympatomimetickú chuť k jedlu a kombinované použitie sa neodporúča.
Ak sa pri liečbe obezity používajú látky potlačujúce chuť k jedlu a súbežná diéta, u pacientov s cukrovkou sa môže zmeniť hladina glukózy v krvi. Počas a po súčasnej liečbe môže byť nevyhnutná úprava dávky hypoglykemického činidla. Potrebu inzulínu u pacientov s cukrovkou je potrebné upraviť v kombinácii s používaním mazindolu a súčasnou diétou a chudnutím. Preto sa má mazindol používať s opatrnosťou u pacientov s cukrovkou.
Pacienti majú byť upozornení, že mazindol môže zhoršiť schopnosť vykonávať činnosti vyžadujúce duševnú bdelosť alebo fyzickú koordináciu (napr. Obsluhovať stroje alebo viesť motorové vozidlo).
Mazindol sa má používať s opatrnosťou u pacientov s hypertenziou a krvný tlak sa má často sledovať. Aj keď kardiovaskulárny účinok pripisovaný mazindolu zahŕňa zvýšenie srdcovej frekvencie iba o 10 úderov za minútu pri ortostatickej srdcovej frekvencii, použitie mazindolu u pacientov so závažným kardiovaskulárnym ochorením vrátane výraznej hypertenzie nie je povolené.
Hlavné toxické účinky mazindolu
Medzi toxické účinky mazindolu patrí nepokoj, nepokoj, tremor, zmätenosť, agresívne správanie, halucinácie, hyperreflexia, tachypnoe a závraty, po ktorých nasleduje únava a depresia centrálneho nervového systému. Medzi kardiovaskulárne účinky patria arytmie, tachykardia, palpitácie, hypertenzia alebo hypotenzia a obehový kolaps. Medzi gastrointestinálne príznaky patria nevoľnosť, zvracanie, hnačky a brušné kŕče. U pacientov s ťažkým predávkovaním sa môžu vyskytnúť záchvaty, kóma a smrť.
Vedľajšie účinky mazindolu
Medzi nepriaznivé účinky mazindolu na centrálny nervový systém patrí nadmerná stimulácia, nervozita, nepokoj, závraty, nespavosť, dysfória, bolesti hlavy, následná depresia, ospalosť, slabosť, tremor.
V štúdii, v ktorej sa mazindol podával subjektom s chronickou schizofréniou, sa pozorovalo zvýšenie symptómov schizofrénie a vysoké dávky zvyšovali periférnu sympatickú aktivitu. U detí do 5 rokov, ktoré užili 4 - 30 mg mazindolu, došlo k miernej až strednej stimulácii centrálneho nervového systému (hyperaktivita, nepokoj, nepokoj, podráždenosť).
Medzi gastrointestinálne poruchy vyvolané mazindolom patria xerostómia, nevoľnosť, zápcha, hnačky a nepríjemná chuť.
Počas liečby mazindolom boli tiež hlásené vyrážky, nadmerné potenie, bledosť a ťažkosti s močením. Impotencia a zmeny libida boli veľmi zriedkavé.
V dvoch štúdiách zahŕňajúcich obéznych pacientov s primárnou a sekundárnou hyperlipidémiou malo podanie mazindolu hypolipidemické účinky bez straty hmotnosti. V inej štúdii, ktorá zahŕňala neobéznych pacientov, spôsoboval mazindol progresívne zvyšovanie plazmatických hladín inzulínu sprevádzané poklesom hladín glukózy a triglyceridov v krvi bez významnej zmeny plazmatických koncentrácií voľných mastných kyselín.
U pacientov liečených mazindolom sa môžu vyskytnúť palpitácie a tachykardia. Jeden pacient hlásil bolesť na hrudníku na ľavej strane spolu s palpitáciami, ale nezistili sa žiadne dôkazy o zmenách EKG.
Medzi nežiaduce účinky liečby patrí možnosť zneužívania a možnosť návyku, zhoršenie vysokého krvného tlaku (hoci u niektorých pacientov môže krvný tlak poklesnúť, pravdepodobne v dôsledku úbytku hmotnosti), poruchy spánku, palpitácie, xerostómia a depresia (najmä po kombinácii s fenfluramínom).
Kontraindikácie pre mazindol
Mazindol je kontraindikovaný u pacientov s glaukómom, ťažkou hypertenziou alebo inými symptomatickými kardiovaskulárnymi ochoreniami vrátane arytmií a u pacientov s precitlivenosťou alebo idiosynkrázou na mazindol. Mazindol sa má používať opatrne u pacientov s precitlivenosťou alebo u tých, ktorí dostávajú lieky, ktoré vyvolávajú tento účinok. Mazindol je kontraindikovaný u pacientov s agitáciou alebo so zneužívaním drog v anamnéze a počas alebo do 14 dní po podaní inhibítorov monoaminooxidázy.
Aj keď prebehli niektoré klinické štúdie s mazindolom u obéznych detí, jeho bezpečnosť a účinnosť u pediatrických pacientov nebola stanovená a použitie tohto lieku u detí mladších ako 12 rokov sa neodporúča.
Mazindol je tiež kontraindikovaný v tehotenstve, najmä v prvom trimestri.
Vedecké odkazy:
Americká lekárska asociácia. AMA Drug Evaluations Annual 1991. Chicago, IL: American Medical Association, 1991.
Angel I a kol .; J Neurochem 48 (2): 491-7 (1987)
Dugger HA a kol .; Drug Metab Dispos 7 (3): 129-31 (1979)
Gilman, A.G., T.W. Rall, A.S. Nies a P. Taylor (eds.). Goodman a Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8. vyd. New York, NY. Pergamon Press, 1990.
McEvoy, G.K. (Pozn. Red.). Americká nemocničná recepcia - Informácie o drogách 97. Bethesda, MD: Americká spoločnosť farmaceutov zdravotníckeho systému, Inc. 1997 (ďalšie doplnky).
Online súbor s hlavičkami lekárskych predmetov National Library of Medicine (MeSH, 1999)
nový S et al; Am J Clin Nutr 55 (1 doplnok): 199S-202S (1992)
Osol, A. a J.E. Hoover a kol. (Vyd.). Remington’s Pharmaceutical Sciences. 15. vydanie Easton, Pensylvánia: Mack Publishing Co., 1975.
Thomson.Micromedex. Informácie o liekoch pre zdravotníckeho pracovníka. 25. vydanie Zväzok 1. Plus aktualizácie. Obsah skontrolovaný United States Pharmacopeial Convention, Inc. Greenwood Village, CO. 2005.
Moje meno je Alice Piperea, som vyštudovaná šéfka propagácie Farmaceutickej fakulty UMF Carol Davila s priemerom 10,00, som bývalá národná olympionička v chémii, primárna farmaceutka vo farmaceutickom laboratóriu a lekárka vo farmácii. Mám veľkú vášeň pre farmaceutické, chemické a učiteľské profesie a považujem sa za šťastného, pretože robím presne to, čo sa mi páči: Som univerzitným lektorom na Farmaceutickej fakulte UTM a učím študentov disciplíne, ktorú som mal najradšej v študentské roky: toxikológia.