Mechanizmus závislosti od nikotínu
Nikotín vstupuje do tela kožou, tráviacim a dýchacím traktom a za pouhých 10 sekúnd sa dostane do mozgu. Po vdýchnutí vyvoláva nikotín niekoľko fyziologických reakcií:
- značné zvýšenie srdcovej frekvencie a krvného tlaku
- zúženie krvných ciev
- zníženie teploty v horných a dolných končatinách
- zmena mozgových vĺn
- svalová relaxácia
Nikotín stimuluje vylučovanie dopamínu, neurotransmiteru, ktorý hrá dôležitú úlohu pri vnímaní rozkoše. Zvýšená hladina dopamínu vytvára dobrú náladu a zvyšuje sa pozornosť a koncentrácia.
Zakaždým, keď človek konzumuje tabak, uvoľní sa dopamín a receptory nikotínu sú v strehu. Postupom času sa však citlivosť receptora znižuje a normálna hladina dopamínu už nie je dostatočná na to, aby spôsobila pocit rozkoše.
Neurologická nerovnováha spojená s touto nepretržitou stimuláciou dopamínových receptorov mení intoxikáciu nikotínom na chronický problém.
Závislosť od nikotínu však nie je iba fyzická. Na závislosť pôsobia aj sociálne a behaviorálne faktory: stimulačný alebo relaxačný účinok spôsobený nikotínom, potešenie z gesta, spojenie s príjemnými chvíľami (prvá káva dňa, jedlo s priateľmi atď.). Existuje tiež silný psychologický aspekt závislosti, vďaka ktorému sú fajčiari spájaní fajčenia s mnohými spoločenskými aktivitami. Všetky tieto faktory premieňajú fajčenie na návyk, ktorý je ťažké odstrániť.
Fázy závislosti od nikotínu
Učiť sa a udržiavať fajčenie
Symptomatológia abstinenčného syndrómu
Relaps
Fajčiari, ktorí sa snažia prestať fajčiť, majú tendenciu fajčiť týždne, mesiace alebo dokonca roky po ukončení fajčenia. Obnovenie fajčenia, podobné návratu k iným návykovým látkam, nastáva po vystavení podnetom, miestam, ľuďom, ktorí vzbudzujú túžbu fajčiť. Stres môže urýchliť obnovenie fajčenia.
Lieky na závislosť od nikotínu pôsobia vo všetkých troch fázach. Cieľom tejto liečby je zmierniť účinky nikotínu, zmierniť afektívne a somatické príznaky spôsobené abstinenčným syndrómom a najmä zabrániť návratu k fajčeniu. Lieky sa podávajú až do vymiznutia neurobiologického substrátu, ktorý udržuje fenomén závislosti od nikotínu.
Nikotín produkuje svoje účinky väzbou na receptory acetylalanínu v cerebrálnom limbickom systéme. Tu sú dopaminergné neuróny, ktoré stimuláciou uvoľňujú dopamín, ktorého účinky sa pôsobia na oblasti mozgu zapojené do spracovania informácií, pamäte a emócií, ako napríklad nucleus accumbens, hippocampus, amygdala a prefrontálna kôra. Zvýšenie hladiny dopamínu v limbickom systéme vyvoláva pocit uspokojenia, eufórie. Nikotín stimuluje uvoľňovanie dopamínu z limbického systému väzbou na acetylcholínové receptory v dopaminergných neurónoch.
Nikotín tiež nepriamo stimuluje uvoľňovanie dopamínu väzbou na acetylcholínové receptory umiestnené v glutamátergných excitačných neurónoch a GABAergných inhibítoroch. Tieto neuróny sa nachádzajú v nucleus accumbens, hippocampus, prefrontálnej kôre, amygdale, pedunkulo-pontínových tegmentálnych jadrách, sprostredkovávajú aktivitu dopaminergných neurónov. Väzba nikotínu na acetylcholínové receptory nachádzajúce sa v glutamátergných neurónoch spôsobuje uvoľňovanie glutamátu, ktorý následne stimuluje dopaminergné neuróny.
Väzba nikotínu na acetylcholínové receptory umiestnené na GABAergných neurónoch vedie k uvoľňovaniu kyseliny gama-aminomaslovej (GABA), ktorá inhibuje dopaminergné neuróny. Glutamát aj neurotransmiter GABA hrajú dôležitú úlohu vo vývoji závislosti od nikotínu. Acetylcholínové receptory sú prítomné v neurónoch, ktoré uvoľňujú neurotransmitery, ako sú opiáty, norepinefrín, serotonín, orexín, kanabinoidy; Úloha týchto neurotransmiterov pri vytváraní závislosti od nikotínu nie je úplne študovaná.
Závislosť od tabaku a spúšťače
Začatie a udržanie fajčenia sa udržiava prostredníctvom pocitov vyvolaných fajčením: eufória, relaxácia a zlepšenie pozornosti a pamäti. Odvykanie od fajčenia vytvára negatívne podmienky, ako sú depresie, úzkosti a zhoršená pozornosť a pamäť. Práve tieto negatívne štáty sú zodpovedné za recidívu.
Hlavnou návykovou látkou v tabaku je nikotín. Ďalšími návykovými zlúčeninami sú acetaldehyd, p-karbolín.
Stres a fajčenie
Stres hrá dôležitú úlohu pri začatí fajčenia, jeho udržiavaní a opakovaní po období abstinencie. Fajčiari tvrdia, že stres je hlavným faktorom, ktorý vyvoláva potrebu fajčiť. Fajčenie je intenzívnejšie u fajčiarov, ktorí pracujú v náročnom prostredí. Pozorovalo sa tiež, že vystavenie stresovým faktorom, ako je hluk, vyvoláva potrebu fajčiť. Úzkosť tiež spúšťa užívanie tabaku.
Aj keď fajčiari tvrdia, že hlavným faktorom, ktorý vyvoláva potrebu fajčiť, je uvoľnenie stresu, niektoré štúdie ukazujú, že fajčenie zvyšuje hladinu subjektívneho stresu a že v skutočnosti, fajčenie nezmierňuje stres, ale ovplyvňuje iba náladu v súvislosti s depriváciou nikotínu. Fajčiari znížili subjektívne úrovne stresu ihneď po fajčení a úroveň stresu sa zvýšila v intervale medzi cigaretami v dôsledku zníženej koncentrácie nikotínu.
Depresia a fajčenie
Niekoľko štúdií sa zaoberalo vzťahom medzi detskou depresiou u dospievajúcich a fajčením neskôr. Pozorovalo sa, že depresia aj agresia významne zvyšujú pravdepodobnosť fajčenia počas dospievania. Detská depresia zároveň spôsobuje depresiu počas dospievania. Zdá sa, že miera fajčiarov je v prípade depresie dvakrát vyššia v porovnaní s jedincami bez depresie.
Depresia nielen zvyšuje riziko fajčenia, ale fajčenie u jedincov bez depresie môže zvyšovať riziko vzniku depresie.
Posttraumatická stresová porucha a fajčenie
Úzkosť a fajčenie
Ďalšia dokázaná súvislosť je medzi úzkosťou a fajčením. Tiež úzkostní jedinci majú vyššiu predispozíciu na fajčenie v porovnaní s ostatnými. V štúdii uskutočnenej v Austrálii 18 nepreukázalo 8% fajčiarov úzkosť a 45,8% boli úzkostliví ľudia. Miera fajčenia bola vyššia u ľudí s rôznymi úzkostnými poruchami: záchvaty paniky, agarofóbia, obsedantno-kompulzívna porucha.
Ďalším zistením je, že fajčenie môže vyvolať úzkosť. Ukázalo sa, že fajčenie vyvoláva prvý záchvat paniky u fajčiarov oproti nefajčiarom. Fajčenie tiež zvyšuje riziko vzniku záchvatov paniky pri abstinencii.
Odvykanie od fajčenia spôsobuje abstinenčný syndróm, ktorý je charakterizovaný znížením pozitívnych nálad a prejavmi negatívnych nálad: túžba fajčiť, úzkosť, poruchy koncentrácie, hyperfágia, nepokoj, nespavosť. Fajčenie počas obdobia abstinencie tieto negatívne stavy obmedzuje. Odhaduje sa, že 49-76% fajčiarov prestane fajčiť po týždni, 72-85% po jednom mesiaci a 80-90% po troch mesiacoch. Iba 3 - 5% fajčiarov, ktorí prestanú abstinovať, najmenej 12 mesiacov.
Fajčenie a os hypotalamus-hypofýza-nadobličky (HHA)
Fajčenie a odvykanie od fajčenia ovplyvňujú uvoľňovanie ACTH a kortizolu. Fajčenie aktivuje HHA dôležitosť javu v závislosti od množstva nikotínu v cigarete, počtu cigariet a intervalu medzi cigaretami. Množstvo inhalovaného nikotínu je 15% z celkového množstva nikotínu v cigarete.
Viac ako 2 mg inhalovaného nikotínu zvyšuje hladinu kortizolu a ACTH. Bolo zaznamenané, že nával je intenzívny počas prvých 5 minút po fajčení. Dávky hormónov ukázali, že hladiny ACTH sa zvyšujú počas prvých 5 minút po fajčení a vrcholia po 20 minútach a kortizol sa zvyšuje počas prvých 10 minút a vrcholí po 60 minútach. Je presvedčivé, že fajčenie aktivuje os HHA. Os HHA však nie je zapojená do blahobytu, ktorý fajčiar pociťuje ihneď po požití nikotínu.
Bolo pozorované, že dva týždne po ukončení fajčenia sú hladiny kortizolu významne nižšie ako počas fajčenia. Ale abstinencia je spôsobená dramatickým znížením hladín kortizolu u fajčiarov liečených nikotínovými náplasťami.
Závislosť od neurotransmiterov a nikotínu
dopamín
Dopamín je zodpovedný za účinky nikotínu. Pokusy na laboratórnych zvieratách preukázali, že podávanie nikotínu zvyšuje uvoľňovanie dopamínu a podávanie zlúčenín, ktoré blokujú väzbu dopamínu na jeho receptory (Dl, D2, D3, D4 a D5), znižuje účinky nikotínu.
Dopingové uvoľňovanie klesá počas abstinenčného syndrómu. U potkanov závislých na nikotíne vyvoláva indukcia abstinenčného syndrómu podaním antagonistu acetylcholínového receptora, mecemilamínu, zníženie hladiny dopamínu v nucleus accumbens. Pokles produkcie dopamínu koreluje so somatickými a afektívnymi znakmi vyvolanými abstinenčným syndrómom. Vyšetrujú sa lieky na odvykanie od fajčenia založené na dopamíne, ktoré pôsobia na abstinenčné príznaky a blokujú účinky nikotínu.
glutamát
Je to excitačný neurotransmiter, ktorý hrá dôležitú úlohu pri rozvoji závislosti. Nikotín podporuje uvoľňovanie glutamátu väzbou na acetylcholínové receptory v presynaptickej štrbine glutamatergických neurónov v nucleus accumbens, amygdala, hipokampu a prefrontálnej kôre.
Glutamát uvoľňovaný po podaní nikotínu sa viaže na glutamátové receptory v dopaminergných neurónoch. Vo výsledku sa z dopaminergných neurónov v nucleus accumbens uvoľňuje zvýšené množstvo dopamínu. Účinky nikotínu je možné zmierniť podávaním zlúčenín znižujúcich glutamát. Uvoľňovanie dopamínu stimulované nikotínom bolo pozorované na experimentálnych zvieracích modeloch antagonistov glutamátového receptora. Tieto výsledky naznačujú, že znížený prenos glutamátu môže uľahčiť odvykanie od fajčenia znížením účinkov nikotínu.
Počas abstinenčného syndrómu po chronickej expozícii nikotínu klesá prenos glutamátu a dochádza k zmenám v glutamátových receptoroch. Znižuje tiež transportér glutamátu (GLT1) v nucleus accumbens a transportér glutamátu a cystínu (xCT). Tieto transportné proteíny sú lokalizované v gliových bunkách s opačnou úlohou pri regulácii koncentrácie synaptického glutamátu. GLT 1 znižuje synaptickú koncentráciu glutamátu, ktorý prenáša do gliálnej bunky, zatiaľ čo xCT odstraňuje glutamátové vezikuly z gliálnej bunky do synapsie výmenou za cystín. Downregulácia GLT1 a xCT počas fenoménu abstinencie sú kompenzačnými mechanizmami pre vyčerpanie synaptického glutamátu.
Výsledky naznačujú, že abstinenčný syndróm po chronickej expozícii nikotínu je charakterizovaný zníženým glutamatergickým prenosom. Lieky, ktoré zvyšujú koncentráciu synaptického glutamátu, zmierňujú príznaky spôsobené syndrómom odvykania od fajčenia.
Fajčiari, ktorí sa zdržia hlasovania, spájajú ľudí, miesta a situácie s pocitom pohody, ktorý vytvára fajčenie, a sú tak odhodlaní fajčiť znova. V prípade vystavenia účinkom súvisiacim s fajčením stimuluje uvoľňovanie glutamátu z mezolimbického systému pri obnovení konzumácie nikotínu. Ľudia blokujú neurotransmiter glutamát, aby sa zabránilo opakovaniu.
Ďalším spôsobom, ako potlačiť asociácie zamerané na dymové spomienky, ktoré sa nedajú ľahko vymazať, je nahradiť tie spomienky, ktoré znova vyvolávajú nutkanie fajčiť, novými spomienkami, ktoré zabraňujú nutkaniu fajčiť.
Podávanie agonistov receptora mGlu2/3 znižuje potrebu nikotínu a tiež znižuje tendenciu znovu fajčiť v prípade vystavenia udalostiam, ktoré vyvolávajú tendenciu znovu fajčiť. Agonisty receptora MGlu2/3 uľahčujú odvykanie od fajčenia a zabraňujú opakovaniu. Alosterické modulátory pre receptor mGlu2/3 sú tiež účinné pri liečbe schizofrénie a sú účinnejšie pri liečbe závislosti ako agonisty receptora mGlu2/3. sú potrebné ďalšie štúdie na zvýraznenie účinnosti týchto zlúčenín. Podávanie zlúčenín, ktoré zvyšujú glutamátergickú neurotransmisiu blokovaním presynaptických mGlu2/3 inhibičných receptorov, odstraňuje depresiu spojenú s abstinenčným syndrómom. Antagonisty receptora MGlu2/3 sú účinné pri liečbe negatívnych symptómov spôsobených abstinenčným syndrómom.
Lieky, ktoré blokujú receptor mGlu5, znižujú podávanie nikotínu a tlmia kompenzačné účinky vyvolané užívaním nikotínu. Tieto lieky zároveň zabraňujú opakovaniu u ľudí. Antagonisty receptora mGlu5 ale zhoršujú depresiu a somatické prejavy abstinenčného syndrómu. Antagonisty receptora mGlu5 preto podporujú odvykanie od fajčenia a zabraňujú recidíve po období abstinencie, môžu však zhoršiť príznaky syndrómu skorého vysadenia.
Alosterické modulátory mGlu5 receptora sú účinnejšie ako antagonisty. Tieto zlúčeniny sa v súčasnosti klinicky hodnotia na stavy, ako je gastroezofageálny reflux, migréna a bolesť.
NMDA receptory
Podávanie zlúčenín, ktoré znižujú neurotransmisiu glutamátu blokovaním NMDA receptorov, znižuje podávanie nikotínu. Antagonisty NMDA receptora znižujú účinky nikotínu. V malej štúdii memantín, nízkoafinitný antagonista NMDA receptorov, ktorý tiež blokuje acetylcholínový receptor, neznižuje fajčenie cigariet ani chuť fajčiarov. Vysokoafinitní antagonisti pre NMDA receptor spôsobujú u ľudí neurotoxické a psychogénne vedľajšie účinky, preto sa podávanie týchto liekov neodporúča.
Neurotransmisiu glutamátu je možné blokovať podávaním zlúčenín, ktoré blokujú väzbu glycínu na NMDA receptor. Zlúčenina, ktorá obsadzuje glycínové väzobné miesto na receptore NMDA, čím znižuje účinky nikotínu a podporuje odvykanie od fajčenia.
Podávanie D-cykloserínu, ktorý je ko-agonistom receptora NMDA, ktorý aktivuje, sa používa na liečbu úzkosti a fóbie. Fajčiari, ktorí dostávali d-cykloserín, majú nižšiu túžbu fajčiť, keď sú pasívne vystavení cigaretovému dymu v porovnaní s placebom.
Prijímače AMPA
Odvykanie od fajčenia spôsobuje negatívne podmienky, ako je podráždenosť, poruchy nálady a depresie. To vysvetľuje potrebu vrátiť sa k tomuto zvyku u fajčiarov, ktorí sa snažia prestať fajčiť.
Na zvieracích modeloch inhibícia glutamátergického prenosu podávaním zlúčeniny, ktorá blokuje receptory AMPA, znižuje reakciu na podnety, ktoré vzbudzujú túžbu fajčiť, a vyvolávajú depresívny stav podobný stavu pri abstinenčnom syndróme. Navrhuje sa teda, že antagonisti receptora AMPA zhoršujú negatívne afektívne prejavy vyvolané vysadením nikotínu.
Lieky, ktoré stimulujú AMPA receptory, ako sú agonisty AMPA receptorov alebo modulátory receptorov, zmierňujú negatívne prejavy abstinenčného syndrómu.
Transportéry glutamátu
Kyselina gammainomaslová (GABA)
Úloha GABA pri abstinenčnom a rekurentnom syndróme
Pozorovalo sa, že podávaním zlúčenín, ktoré zvyšujú neurotransmiter, GABAergic znižuje potrebu nikotínu a prejavy abstinenčného syndrómu. Liečba, ktorá zvyšuje uvoľňovanie GABA, teda môže zabrániť opakovaniu.
Lieky na odvykanie od fajčenia, ktoré pôsobia prostredníctvom neurotransmiteru GABA, pôsobia inhibíciou poklesu hladín neurotransmiterov alebo aktiváciou GABAergných receptorov.
Hladiny GABA je možné nenávratne zvýšiť inhibíciou GABA transaminázy, ktorá je prvým enzýmom podieľajúcim sa na metabolizme GABA. Podávanie gama vinylu GABA (vigabatrínu), ktorý inhibuje GABA transaminázu, znižuje potrebu nikotínu, a preto znižuje účinky nikotínu. Vigabatrín je liek, ktorý môže výrazne pomôcť fajčiarom prestať fajčiť. Používa sa tiež na liečbu infantilného spazmu a na epilepsiu. Medzi nežiaduce účinky patria poruchy videnia, ktoré obmedzujú užívanie lieku, aby prestal fajčiť.
Podávanie zlúčenín aktivujúcich receptor GABAB, ako sú agonisty, znižuje potrebu nikotínu. Ak túžba fajčiť pretrváva aj po opakovanom podaní, vyvinie sa tolerancia k lieku. Agonisty receptora GABAB podporujú odvykanie od fajčenia. V dvojito zaslepenej klinickej štúdii sa podával agonista receptora, baklofén, ktorý znižoval počet cigariet a znižoval potrebu znovu fajčiť počas ochrannej lehoty. Vedľajšími účinkami týchto agonistov sú motorické poruchy, ktoré ovplyvňujú kvalitu života a obmedzujú podávanie týchto liekov ľuďom.