Metabolizmus bilirubínu Anatómia a fyziológia

bilirubín je lineárna tetrapirolytická látka rozpustná v tukoch, vyvinutá na úrovni makrofágy po enzymatickom katabolizme hemu zo štruktúry hemoproteínov. Bilirubín vedie v ľudskom tele k procesom enzymatického katabolizmu, zachytáva sa a konjuguje v pečeni a vylučuje sa žlčou. [1], [2]

Proces tvorby bilirubínu

Viac ako 80% všetkého bilirubínu prítomného v ľudskom tele pochádza z hemoglobínu, ktorý je výsledkom zostarnuté červené krvinky a zachytené makrofágmi.

Ďalšími zdrojmi bilirubínu sú hemoproteíny prítomné v pečeni, čo sú katalázy, cytochrómy alebo oxidázy a myoglobín.

Súčasne asi 15-20% bilirubínu prítomného v tele pochádza prvky dreňovej červenej série. Táto látka stimuluje produkciu bilirubínu, keď je proces erytropoézy neefektívny (napríklad pri anémii, talasémii atď.) A degradácia zložiek tvoriacich erytron sa odbúrava skôr, ako sa dostane do obehu.

Biochemický proces výroby bilirubínu prebieha v dvoch etapách:

V prvom stupni, pri pôsobení enzymatického procesu hemoxygenázy, praskne pervitínový mostík hemu, za uvoľnenia železa sa vytvorí biliverdin, ktorý sa oddeľuje od fixačného proteínu.
V druhom štádiu sa pôsobením enzýmu známeho ako biliverdin reduktáza biliverdin premieňa na bilirubín.

Na úrovni makrofágov prebieha proces premeny hemu na bilirubín v časovom intervale od dvoch do troch hodín. Teda v ahemolytická neméza často sa zvyšuje hladina bilirubínu v krvi (hyperbilirubinémia) a oveľa menej často hemoglobinúria alebo hemoglobinémia. Pri patologických procesoch hemolýzy je rýchlosť uvoľňovania hemoglobínu zriedka vyššia ako rýchlosť produkcie bilirubínu a rýchlosť degradácie hemu. [1], [2], [3], [4]

Uskutočňovanie procesu transportu, konjugácie a eliminácie bilirubínu žlčou

Plazmatický bilirubín, vyvinutý v makrofágoch, reverzibilne súvisí s albumín. Táto väzba medzi bilirubínom a albumínom zabraňuje difúzii bilirubínu do rôznych tkanivových štruktúr.

Teda bilirubín prítomný v cirkulujúca krv sa akumuluje v molekulách albumínu, ktoré prichádzajú do styku s hepatocytmi (pečeňovými bunkami). Membrána hepatocytov je vybavená určitými proteínovými molekulami, ktoré zachytávajú bilirubín prítomný v zložení albumínu a integrujú ho do štruktúry cytoplazmy, kde je pripojený k špeciálnym proteínom nazývaným ligandy.

Vďaka svojej povahe rozpustnej v tukoch môže bilirubín prítomný v hepatocytoch difundovať cez lipidovú membránu späť do plazmy. Avšak ligandíny aj proces glukuronidácie, ktorému má byť podrobený nekonjugovaný bilirubín, obmedzujú difúziu bilirubínu späť do plazmy.

Na cytoplazmatickej úrovni musí byť bilirubín podrobený procesu glikuronokonjugare, proces, ktorý prebieha za pôsobenia enzýmu známeho ako bilirubín-glukuronyltransferáza. Po tomto procese mení bilirubín svoju biochemickú štruktúru a stáva sa rozpustným vo vode. Po absolvovaní procesu glukuronidácie sa bilirubín vylučuje z tela žlčovými cestami.

Rovnako ako bilirubín sa žlčovými cestami vylučuje aj množstvo látok, ako je indokyanínová zeleň, brómsulfonftalín a určité jódované organické zlúčeniny.

Ako som už povedal predtým, makrofágový bilirubín v nekonjugovanej soli a so štruktúrou rozpustnou v tukoch môže difundovať späť do plazmy a má toxické účinky na mnoho štruktúr v tele, vrátane nervových buniek v šedej hmote na dne mozgu. Mechanizmy absorpcie, konjugácie a eliminácie bilirubínu tomu však bránia. Ak sa nadmerné množstvo bilirubínu dostane do pečene, jeho mechanizmy absorpcie a konjugácie sú zastarané a nekonjugovaný bilirubín môže difundovať späť do plazmy.

V ochorenie pečene charakterizovaná zmenenou štruktúrou a funkciou hepatocytov, biliárnym vylučovaním bilirubínu.

Pod pôsobenie svetla, V tukoch rozpustný bilirubín prítomný v pokožke sa prevedie na určité vo vode rozpustné zlúčeniny, ktoré sa vylučujú žlčou a močom, bez potreby podrobenia bilirubínu konjugačnému procesu s kyselinou glukurónovou. [1], [2], [4]

Transformácie, ktoré sa vyskytujú v štruktúre bilirubínu, keď dosiahne hladinu v čreve. Tvorba urobilinogénov.

Po procese glukuronidácie sa bilirubín dostane do črevného traktu, kde nie je absorbovaný v črevnej sliznici a stáva sa odpadovým produktom.

Prebieha proces hrubého čreva hydrolýza bilirubidikluronidu, proces katalyzovaný enzýmom známym ako bakteriálna beta-glukuronidáza. Výsledkom tohto procesu sú určité bezfarebné zlúčeniny tetrapyrolu, ktoré sa nazývajú sterkobilinogény alebo urobilinogény.

Určité množstvo urobilinogénu (asi 20% výsledného urobilinogénu) je reabsorbované výstelkou hrubého čreva a dosiahne portálny obeh (cirkulácia pečene). Akonáhle sa dostanú do pečene, rýchlym procesom závislým od energie sa urobilinogény zachytia a vylúčia žlčou.

Urobilinogenii, Z tela sa z veľkej časti vylučuje výkalmi. Po oxidačnom procese sa urobilinogény prítomné vo výkaloch prevedú na sterkobilín. Kvôli prítomnosti stercobilínu sú výkaly hnedé.

Malé množstvo týchto urobilinogénov však zostáva v suprahepatálnej žile alebo v hemoroidných venóznych plexusoch, odkiaľ vstupujú do systémového obehu a vylučujú sa močom.

Za fyziologických podmienok sa 24 až 280 mg urobilinogénov a sterkobilínu vylučuje stolicou počas 24 hodín, čo je množstvo podobné množstvu bilirubínu vylučovaného žlčou.

V podmienkach zrýchleného prechodu alebo predĺženej antibiotickej liečby, ktorá vedie k deštrukcii črevnej mikrobiálnej flóry, je proces produkcie bilirubínu urobilinogénu spomalený.

Ak gastrointestinálne infekcie s penetráciou mikrobiálnych látok do čreva alebo v podmienkach, keď obsah potravy v črevnom trakte stagnuje, sa zvýrazňuje proces výroby urobilinogénu z bilirubínu, ako aj absorpcia a eliminácia urobilinogénu močovými cestami.

Najdôležitejšie etiologické faktory, ktoré určujú výskyt urobilinogenúrie, sú poškodenie pečeňovej štruktúry, ktoré zabraňuje procesu vychytávania a vylučovania urobilinogénov žlčou a hypersekrécii bilirubínu, ku ktorej dochádza v syndróm žltačky spojený s hemolýzou. [1], [2], [4]

Metódy vyšetrenia metabolizmu bilirubínu

Najbežnejšie používané metódy na vyšetrenie metabolizmu bilirubínu sú stanovenie urobilinogénu v moči a dávkovanie bilirubínu v sére (celkový bilirubín, konjugovaná a nekonjugovaná forma).

Ako som už povedal, dve formy sérový bilirubín:

konjugovaná forma, priama alebo posthepatálna, ktorá prešla pečeňovým spracovaním a
nekonjugovaná, nepriama alebo prehepatálna forma, ktorá neprešla pečeňovým spracovaním.

Za fyziologických podmienok, hodnota priameho bilirubínu je 4% z celkového bilirubínu, a hodnota nepriameho bilirubínu predstavuje rozdiel získaný odpočítaním priameho bilirubínu od celkového bilirubínu.

V patologických stavoch, pri žltačke hepatocelulárnej alebo cholestatickej etiológie, zvýšenie priamych hodnôt bilirubínu spôsobuje, že sa objavuje v moči. Prítomnosť bilirubínu v moči naznačuje zvýšenie sérových hodnôt priameho bilirubínu, pretože nepriamy bilirubín sa nevylučuje močom.

Identifikácia urobilinogén v moči, po krátkom vyšetrení moču môže poskytnúť určité informácie o zmenách bilirubínu v čreve a o tom, ako pečeň zachytáva a odstraňuje žlč z urobilinogénu.

U zdravých ľudí je urobilinogén v moči pod medzou detekcie. Pri hemolytickej žltačke sa vyskytujú zvýšené hladiny urobilinogénu v moči. V tomto prípade dochádza k nadmernej sekrécii bilirubínu s nadmerným vývojom urobilinogénov v čreve.

Prítomnosť urobilinogénu v moči zistená po krátkom teste moču sa vyskytuje u rôznych ochorenie pečene.

K eliminácii najväčšieho množstva urobilinogénu v moči dochádza v časovom intervale od 14 do 16 rokov, po jedle (po obede). Počas tohto intervalu prúdi žlč do čreva s vývojom urobilinogénu z bilirubínu.

Do akútne zlyhanie obličiek a v chronické ochorenie obličiek, stavy charakterizované závažným poškodením funkcie obličiek, bilirubín a urobilinogén sa už nevylučujú močom.

V takom prípade môže dôjsť k vymiznutiu urobilinogemu z moču prekážka úplný choledochálny kanál spojený s mechanickou žltačkou. V takom prípade sa môže objaviť sfarbená stolica a močom sa vylučuje iba bilirubín. [1], [2], [3], [4]

Metabolizmus bilirubínu u novorodenca. Hyperbilirubinémia novorodenca

V intrauterinnom období je nepriamy bilirubín vyvíjaný fetálne makrofágy A keď odstraňuje transplacentárne z plodového organizmu na materský organizmus. Týmto transplacentárnym prenosom sa kompenzujú mechanizmy absorpcie, glukuronidácie a eliminácie bilirubínu.

Po narodení sú mechanizmy absorpcie, glukuronidácie a eliminácie bilirubínu v tele novorodenca neúplne zrelý, a prenos transplacentárneho bilirubínu je prerušený. Tie vedú k vzhľadu fyziologická žltačka novorodenca, žltačka, ktorá sa zvyčajne vyskytuje po prvých 48 hodinách života a môže pretrvávať jeden až dva týždne.

Mechanizmy, ktoré zabezpečujú klírens bilirubínu prítomného v tele novorodenca, dozrievajú v prvom mesiaci života.

U predčasne narodených detí, fyziologická žltačka novorodenca je zvýraznená a predĺžená. Je to spôsobené prítomnosťou steroidu v materskom mlieku, látke, ktorá inhibuje proces glukuronidácie bilirubínu. Táto žltačka sa vyskytuje po podaní materského mlieka a môže vymiznúť po zmene materského mlieka pomocou výživy z práškového mlieka alebo kravského mlieka.

Prítomnosť v novorodeneckom období a dlhotrvajúca žltačka, bez existencie vyššie opísaných determinantov, môže naznačovať prítomnosť a zlyhanie štítnej žľazy u novorodenca.

Väčšina prípadov novorodenecká hyperbilirubinémia sú dôsledkom hemolýzy inkompatibility Rh a nezrelé. Spojenie novorodeneckej nezrelosti s výskytom nekompatibility Rh zvyšuje riziko novorodeneckej hyperbilirubinémie. V týchto prípadoch je nadmerná tvorba bilirubínu spojená so zlými mechanizmami eliminácie nepriameho bilirubínu z krvi. Za týchto podmienok môže bilirubinémia dosiahnuť hodnoty nad 20 mg/dl.

Zvýšená hladina bilirubínu môže spôsobiť nezvratné poškodenie centrálneho nervového systému so zvýšeným rizikom úmrtia. Za týchto podmienok je potrebné denné vyšetrenie bilirubinémie a kedy nepriamy bilirubín presahuje 16 mg/dl odporúča sa začať urgentnú liečbu zahŕňajúcu exsanguinotransfúziu a intravenózne infúzie ľudského albumínu.

Vzhľadom na to, že vystavenie svetlu spôsobuje transformáciu bilirubínu na určité zlúčeniny, ktoré je možné následne vylúčiť, je vystavenie novorodenca s fyziologickou žltačkou silnému zdroju svetla účinné. [1], [2], [4]

Syndróm žltačky

žltačka alebo syndróm žltačky je charakterizovaný žltkastým sfarbením kože, slizníc a sklerózou. Hlavnou príčinou žltačky je akumulácia bilirubínu v tkanivách.

Žltačka z kože skléra sa stáva viditeľným pri bilirubinémii prekračuje hodnoty 2-2,5 mg/dl. Zvýšenie smerovaných hodnôt bilirubínu v sére určuje výskyt sklerot tegumentálnej žltačky oveľa intenzívnejšie ako zvýšenie sérových hodnôt nepriameho bilirubínu. Je to spôsobené tým, že priamy bilirubín vďaka svojej vo vode rozpustnej štruktúre a nestabilnej fixácii v albumíne môže ľahko difundovať do intersticiálnej tekutiny, cez ktorú sa viaže na elastické vlákna v koži a sklerózu. Je teda vysvetlená perzistencia sklerot tegumentárnej žltačky počas obdobia hojenia po tom, ako sa hodnoty bilirubinémie vrátili k fyziologickým limitom.

V malígnych nádorových formáciách, ktoré spôsobujú úplnú nepriechodnosť kanála, má sklero-tegumentárny žlčovod nazelenalý odtieň v dôsledku procesu oxidácie bilirubínu s transformáciou na biliverdín, ktorý prebieha na koži.

V nasledujúcom texte predstavíme hlavné choroby charakterizované výskytom syndrómu žltačky:

Žltačka pri hemolytickej anémii

Nepriama nadprodukcia bilirubínu nemôže byť úplne podrobená procesu absorpcie v pečeni a glukuronidácii, a tak sa hromadí v krvi, kde je prítomná vo veľkom množstve; Za týchto podmienok sa nadmerné množstvo priameho bilirubínu vylučuje a vylučuje žlčou. V prípade hemolýzy sa proces odbúravania hemoglobínu z červených krviniek prítomných v cirkulujúcej krvi urýchľuje, a preto pečeň nie je schopná zachytiť, konjugovať a eliminovať nadbytočný bilirubín. Za týchto podmienok je životnosť červených krviniek asi 20 dní, oveľa kratšia ako normálna životnosť červených krviniek, 120 dní. Zároveň degradovaný hemoglobín dosahuje každý deň 40 gramov. Aj keď je za týchto podmienok produkcia bilirubínu omnoho rýchlejšia, sérový bilirubín nepresahuje 2 - 3 mg/dl. Je to spôsobené tým, že pečeň má veľkú schopnosť vylučovať nepriamy bilirubín. Ak osoba s diagnostikovanou hemolytickou žltačkou predloží lekárovi hodnoty sérový bilirubín vyšší ako 5 mg/dl, existuje podozrenie na prítomnosť dysfunkcie pečene.

Mechanická žltačka

Je to spôsobené neschopnosťou eliminovať bilirubín priamo cez žlčové cesty s jeho refluxom do krvi. Hlavnou príčinou mechanickej žltačky je totálna obštrukcia choledochálneho kanála.

Dubin-Johnsonov syndróm

Vyznačuje sa nedostatkom eliminácie konjugovaného bilirubínu prítomného v cirkulujúcej krvi. V tomto prípade sú zahrnuté sérové hodnoty priameho bilirubínu medzi 2 a 5 mg/dl, ale môže sa zvýšiť na 15 mg/dl. Pacienti s diagnostikovaným Dubin-Johnsonovým syndrómom majú nedostatok v procese biliárnej eliminácie jódovaných zlúčenín, ktoré majú za úlohu zakaľovať sliznicu žlčových ciest.

Intrahepatálna cholestáza

To znamená existenciu deficitu v procese tvorby vodného toku žlče, ktorý určuje priamy bilirubínový reflux dosiahol žlčové cesty späť do krvných kapilár.

Hepatocelulárna žltačka

Crigler-Najjarov syndróm

Vyznačuje sa nedostatkom v procese glukuronidácie bilirubínu, ktorý spôsobuje návrat nekonjugovaného bilirubínu do krvi. V dôsledku toho, hodnoty sérového bilirubínu sa zvýšia hlavne vela. Z dôvodu závažného poškodenia procesu glukuronidácie bilirubínu majú pacienti s Crigler-Najjarovým syndrómom nepriamy bilirubín v sére 15-48 mg/dl. Za týchto podmienok existuje zvýšené riziko poškodenia mozgu a cerebelárnych neurónov s nástupom jadrovej žltačky a zvýšeným rizikom smrti. V prípade novorodencov s diagnostikovaným týmto syndrómom, ktorí stále prežívajú, sú prítomné hodnoty bilirubínu v sére medzi 15 a 25 mg/dl a z klinického hľadiska hlavným neurologickým prejavom, ktorý sa stáva chronickým, je ataxia.

Gilbertov syndróm

Je charakterizovaný poklesom počtu ligandov prítomných v štruktúre hepatocytov, čo implicitne spomaľuje proces glukuronidácie nekonjugovaného bilirubínu. V tomto prípade nastáva oneskorenie v procese odstraňovania nepriameho bilirubínu z plazmy. Gilbertov syndróm je genetický stav prenášaný rodinou, ktorý sa vyznačuje výskytom žltačky po 20. roku života. V tomto prípade sú nepriame hodnoty bilirubínu menej ako 3 mg/dl a môžu sa zvyšovať v dôsledku infekcií, horúčkovitého syndrómu, intenzívnej fyzickej námahy, dlhodobého hladovania alebo konzumácie alkoholu.

Rotorov syndróm

Vyznačuje sa zvýšenie sérového konjugovaného bilirubínu, podobné ako pri Dubinovom-Johnsonovom syndróme a prítomnosti nedostatku v procese priameho ukladania bilirubínu. [1], [3], [4]