MINISTERSTVO ZDRAVIA MOLDAVSKEJ REPUBLIKY - PDF Na stiahnutie zadarmo
MINISTERSTVO ZDRAVIA REPUBLIKY MOLDAVSKÁ ŠTÁTNA UNIVERZITA V OBLASTI MEDICÍNY A LEKÁRENSTVA Nicolae Testemitanu Ako rukopis MDT: 616.853-053.2-07-08 vápnik CORNELIA CHARAKTERISTIKA DIAGNOSTICKÉHO A TERAPEUTICKÉHO MANAŽMENTU V OPTIMALIZÁCII epilepsia ranná detská epilepsia klinická epilepsia raného detstva 32 vedecký koordinátor: Vedecký konzultant: Autor: Iliciuc Ion, habilitát lekárskych vied, univerzitný profesor Revenco Ninel, habilitát lekárskych vied, univerzitný profesor Calcîi Cornelia CHIȘINĂU, 2015
4. EPIDEMIOLÓGIA A METÓDY PROGNÓZY VÝVOJA OCHORENIA A FARMACOSISTANCIA EPILEPSIE U DETÍ. 77 4.1. Výsledky vyhodnotenia výskytu a prevalencie epilepsie u detí v Moldavskej republike77 4.2. Schéma predpokladov a faktorov ovplyvňujúcich vývoj epilepsie u malých detí. 86 4.3. Metódy predpovedania rizika rozvoja epilepsie u detí. 97 4.4. Prediktívne faktory pre včasné zistenie epilepsie rezistentnej na lieky u malých detí. 100 4.5. Závery v kapitole 4. 106 VŠEOBECNÉ ZÁVERY A ODPORÚČANIA. 108 BIBLIOGRAFIA. 110 Príloha 1. Neurologické vyšetrenie dieťaťa Amiel Tison a Gosselin. 125 Príloha 2. Výsledky neurologického vyšetrenia po Amiel-Tisonovej. 133 Príloha 3. Hodnoty ACAp v študovaných a kontrolných dávkach. 135 Príloha 4. Hodnoty NSE v študovaných a kontrolných skupinách. 137 Príloha 5. Osobná licencia Denveru na použitie testu. 139 Príloha 6. Testovanie detí po Denveri II. 140 Príloha 7. Akty implementácie inovácií vo vedecko-didaktickom procese. 142 Príloha 8. Certifikáty inovátorov. 145 Príloha 9. Implementačné akty v praktickej činnosti. 148 VYHLÁSENIE O PREDPOKLADE ZODPOVEDNOSTI. 155 ŽIVOT AUTORA. 156 4
ZOZNAM SKRATIEK Ap apl- antifosfolipidové protilátky (trieda kardiolipínov) DNA- deoxyribonukleová kyselina AE- antiepileptiká AMPA kyselina α-amino-3-hydroxy-5-metyl-4-izoxazolpropiónová CBZ-karbamazepín EEG elektroencefalografia GIP-perinem EHIP-en- kyselina γ-aminomaslová GluR- glutamátový receptor Ig - imunoglobulín II- interval spoľahlivosti ILAE- Medzinárodná liga proti epilepsii IMSP IMC- inštitút verejného zdravia Ústav matky a dieťaťa CSF- mozgovomiechový mok - systémový lupus erythematosus LTG - lamotrigín NMDA- Ν-metyl-D-aspartát [receptory] NSE - špecifická neuronálna enoláza (neurón-špecifická enoláza) MFA - jemná adaptívna motorická sféra (Denver) MG - hrubá motorická sféra (Denver) L- sféra jazyk (Denver) PS- sociálna osobná sféra (Denver) PCI- infantilná mozgová obrna MRI- magnetická rezonancia ROT- osteotendinózne reflexy správa RP l pravdepodobnosti CT- počítačová tomografia TORCH- vnútromaternicové infekcie (iné toxoplazmóza (syfilis, ovčie kiahne, mumps, parvovírus, HIV), rubeola, cytomegalovírus, herpes simplex) 8
vývoj choroby na základe konkrétnych príkladov. Analyzuje sa lieková rezistencia a niektoré prediktory, ktoré vedú k jej vývoju, pričom najdôležitejšie sú vybrané metódou logistickej regresie. Praktická využiteľnosť výsledkov štúdie spočíva vo vypracovanom prediktívnom modeli, ktorý umožňuje vyhodnotiť pravdepodobnosť vzniku ochorenia a predispozíciu k rezistencii na lieky. Kľúčové slová: epilepsia, antifosfolipidové protilátky, špecifická neuronálna enoláza, prediktívne faktory. 16
Obr. 1. 1. EEG-špecifický vzorec pre potlačenie-prasknutie Infantilné spazmy (Westov syndróm) sú typom záchvatov špecifických pre kojenca, ktorý opísal West, a sú spojené s mentálnou retardáciou a paroxysmálnymi abnormalitami EEG, ktoré poskytujú nanajvýš charakteristický obraz nazývaný hypsarytmia “. sú v literatúre známe pod rôznymi názvami: EMIH (infantilná myoklonická encefalopatia s hypsarytmiou); Westov syndróm (podľa mena anglického lekára, ktorý túto chorobu opísal v roku 1891); flexačné kŕče; Blitz-Nick-Salaam-Krampfeov syndróm). vo väčšine prípadov vyjadrenie základných lézií mozgu, buď v difúznej encefalopatii, alebo v progresívnych alebo neprogresívnych ložiskových léziách mozgu. Ďalšou formou ochorenia sú kryptogénne infantilné spazmy. V tomto prípade majú pacienti zjavný počiatočný vývoj. žiadna zistiteľná príčina, žiadne CT-vyšetrenia a abnormality MR, ale vývoj je nepriaznivý. ktorý predstavuje idiopatický Westov syndróm (SWI): deti majú infantilné spazmy a duševná a motorická evolúcia sú priaznivé [192, 162, 135]. Obr. 1. 2. EEG vzor špecifický pre hypsarytmiu 27.
k tejto štúdii podpísali vyhlásenie o súhlase s dobrovoľnou účasťou na výskume s možnosťou od neho upustiť v ktorejkoľvek fáze bez podmienok. Deti (n = 216) Základná skupina: (n = 108) detí s epilepsiou Dotazovanie Kontrolná skupina: (n = 108) deti podmienené zdravým EEG (n = 108) (n = 82) CT a MRI mozgu (n = 98) Testovanie Denver II, neurologické vyšetrenie Amiel-Tison Neusonografia Posúdenie NSE a Ac (n = 108) Analýza štatistických údajov Posúdenie predpokladov a faktorov podieľajúcich sa na klinickej manifestácii, vyhodnotenie klinicko-evolučných znakov a výsledky paraklinických vyšetrení Deti s epilepsiou lieková rezistencia (n = 34) Štádium II Deti s epilepsiou kontrolovanou liekmi (n = 74) Zvýraznenie prediktívnych faktorov vývoja rezistencie voči antiepileptickým liekom a štatistické spracovanie údajov Obr. 2. 1. Návrh štúdie 45
Obr. 3. 3. Frekvencia klinických prejavov parciálnych záchvatov (%). Medzi motorickými javmi, ktoré sa vyskytli, prevažovali tie tvárové (9,4%), jedného člena (11,3%), oboch končatín (7,5%) a časti tela (16,9%). Medzi vegetatívnymi javmi boli spomenuté: mydriáza (1,8%), bledosť kože (1,8%), apnoe (3,7%), tachypnoe (3,7%). Automatizmy boli charakterizované javmi sania (5,6%), prehĺtaním (3,7%), žuvaním (5,6%) (tabuľka 3.3). Tabuľka 3. 3. Štruktúra klinických prejavov čiastočných prístupov u detí zo skupiny I (abs.,%) Klinické prejavy Abs. P ± ES% 1. Motorické javy (tonické alebo klonické) Tvár Jedno rameno Oboje rameno Časť tela 24 5 6 4 9 45,3 9,4 ± 4,02 11,3 ± 4,35 7,5 ± 3, 63 17,0 ± 5,16 2. Adverzívne javy 15 28,3 ± 6,19 3. Vegetačné javy Mydriáza Bledosť Apnoe Tachypnoe 4. Automatizácia Návrh Prehltnutie 6 1 1 2 2 8 3 2 3 11,3 1,9 ± 1,87 1,9 ± 1,87 3,8 ± 2,62 3,8 ± 2,62 15,1 5,7 ± 3,17 3,8 ± 2,62 5,7 ± 3,17 u detí z našej štúdie bola vykonaná analýza frekvencie kŕčov. Podľa frekvencie sa záchvaty rozdelili na mesačné, týždenné, denné a záchvaty, ktoré sa počas štúdie neopakovali. Je potrebné poznamenať, že najbežnejšie boli týždenné záchvaty (opakované niekoľkokrát týždenne), ktoré boli stanovené u 41 detí 58
vek (priemer fontán, prechodné reflexy, rozmery lebečného obvodu, malta a verbálne akvizície špecifické pre určitý vek). V tabuľke 3.4. sú zhrnuté iba najdôležitejšie medzníky pri neurologickom vyšetrení detí. Tabuľka 3.4 Výsledky objektívneho neurologického vyšetrenia Šarža I Šarža II abs. P ± ES% abs. P ± ES% RS 95% CI Zmeny v hlavových nervoch Áno 38 35,2 ± 4,6 5 4,6 ± 2,02 11,2 7,280-15,120 Nie 70 64,8 ± 4,6 103 95,4 ± 2,02 Normotónový svalový tonus 56 51,8 ± 4,8 98 90,7 ± 2,78 0,11 0,071-0,1485 Hypertonus 38 35,1 ± 4,5-0,0 Hipotonus 14 12,9 ± 3, 2 10 9,3 ± 2,79 1,5 0,949-2,025 Osteotendinózne reflexy Normoreflexia 63 58,3 ± 4,7 100 92,6 ± 2,62 0,11 0,073-0,1444 Hyperreflexia 29 26,8 ± 4, 26 3 2,8 ± 1,59 12,8 8,479-17,408 hyporeflexia 16 14,8 ± 3,4 5 4,6 ± 2,02 3,6 2,3645-4,824 prítomné cerebelárne znamienka 7 6,4 ± 2 .3-0,0 neprítomný 101 93,5 ± 2,3 108 100,0 ± 0,0 - prítomnosť slovného kognitívneho deficitu (L + PS) 46 42,6 ± 4,8 2 1,9 ± 1,31 39, 3 25 952 - 52 662 Prítomnosť motorického deficitu (GM + MFA) 40 37 ± 4,6 1 0,9 ± 0,91 62,9 41 541-84 286 Prítomnosť kombinovaného deficitu 31 28,7 ± 4,3 1 0,9 ± 0, 91 43,1 28 431 - 57 745 U 38 detí zahrnutých do štúdie (35,2 4,6%) boli stanovené zmeny v hlavových nervoch. V kontrolnej skupine sa zmeny zistili iba u 5 detí (4,6 2,2), p 0,05) (tabuľka 3.5). 66
Pri analýze vyššie uvedených údajov môžeme spomenúť prevalenciu Ac apl a frekvenciu záchvatov (obrázok 3.11). vzájomná závislosť medzi obr. 3. 11. Korelácia medzi frekvenciou kríz a zvýšenými titrami Ac apl. Ďalším aspektom, ktorý nás zaujímal, bola analýza korelácie medzi vekom nástupu záchvatov a prítomnosťou Ac apl (tabuľka 3.7). Tabuľka 3.7. Korelácia medzi vekom nástupu prístupu a zvýšenými názvami kritéria Ac apl. Vek nástupu prístupu Abs. P ES% Aplikácia + abs., (%) Koef. korelácie r xy Nástup kŕčov 12 mesiacov 5 (4,6 1,82) ** priemerná korelácia *** slabá korelácia 10 (26,3) + 0,6 ** 2 (15,3) + 0,32 ** 3 (13,0) +0,45 ** 2 (6,8) + 0,59 ** 0 (0,0) +0,18 *** Analýzou vyššie uvedených údajov sme určili priemernú koreláciu (r xy = + 0,6) medzi vznikom záchvatov v novorodeneckom období (38 detí) a detekcia zvýšených podielov Ac apl (26,3%). U 2 detí (15,3%) s nástupom záchvatov medzi 1-3 mesiacmi boli stanovené zvýšené titre Ac apl v sére, čo predstavuje priemernú koreláciu medzi týmito javmi (r xy = + 0,32). 68
V skupine detí s nástupom záchvatov medzi 3-6 mesiacmi (23 detí) boli zistené zvýšené hodnoty Ac apl v 3 prípadoch (13%), korelačný koeficient: r xy = + 0,45 naznačuje priemernú súvislosť medzi týmito javmi. U detí s nástupom záchvatov medzi 6 - 12 mesiacmi (29 detí) boli zvýšené titre Ac apl stanovené v 2 prípadoch (6,8%), čo naznačuje priemernú súvislosť medzi javmi (r xy = + 0,59). V skupine detí s nástupom záchvatov nad 12 mesiacov (5 detí) neboli hlásené zvýšené hodnoty Ac apl (obrázok 3.12). Obr. 3. 12. Korelácia medzi vekom nástupu prístupov a prítomnosťou aplikácie Ac. Ďalším aspektom štúdie bol vzťah medzi prítomnosťou týchto protilátok a asociáciou deficitu v neuropsychickom a motorickom vývoji (tabuľka 3.8). Tabuľka 3.8. Korelácia medzi prítomnosťou psychomotorického deficitu spojeného s epilepsiou a zvýšenými titrami Ac apl Deficit Abs. P ES% Ac apl + (%) Coef. kombinovaná korelácia 31 (28,7 ± 4,3) r xy 14 (45,1) + 0,76 * kognitívna a verbálna 46 (42,6 ± 4,8) motor 40 (37 ± 4,6) * silná korelácia 9 (19,5) + 0,54 ** 5 (12,5) + 0,48 ** ** priemerná korelácia Motorický deficit spojený s epilepsiou (40 detí) bol spojený s vysokými titrami Ac apl v 5 prípadoch (35,7%), s korelačným koeficientom: r xy +0,48, čo naznačuje priemernú koreláciu medzi javmi (obrázok 3.13). 69
môžu u detí nastať určité zmeny v záchvatoch. Normálne hodnoty tohto enzýmu sú v rozmedzí od 0 do 12 ng/ml. V študovanej skupine boli zvýšené koncentrácie (nad 12 ng/ml) NSE zistené v 35 prípadoch (32,4 4,50%) a v kontrolnej skupine iba v 6 prípadoch (5,6 2,21%) (p 0,05 χ 2 = 10,9; gl = 2; p> 0,01 Hodnoty NSE s limitmi medzi 12-20 ng/ml (mierne zvýšené) boli zaznamenané u 7 detí (13,2 4,65%) s parciálnymi záchvatmi u 5 detí (11,6 4, 88%) s generalizovanými záchvatmi a u 6 detí (50,0 14,43%) s polymorfnými záchvatmi (χ 2 = 0,217; gl = 2; p> 0,05) hodnoty NSE s limitmi medzi 20 - 30 ng/ml (mierne zvýšené ) boli zaznamenané u 5 detí s parciálnymi záchvatmi (9,4 4,02%), u 10 detí s generalizovanými záchvatmi (23,3 6,45%) a u 6 detí (50,0 14,43%) s polymorfnými záchvatmi (χ 2 = 10,9; gl = 2; p> 0,01) (tabuľka 3.9) 71
(Tabuľka 3.10). Jedným z cieľov bolo posúdiť vzťah medzi frekvenciou záchvatov a úrovňou NSE, tabuľka 3.10. Korelácia medzi frekvenciou záchvatov a zvýšenou frekvenciou abs hladín NSE. P ES% denne 30 (27,7 4,31) týždenne 41 (37,9 4,67) mesačne 16 (14,8 3,42) Neopakované 21 (19,4 3,81) ** priemerná korelácia Pomer názvu Koef. Vysoká NSE, abs korelácia, (%) r xy 15 (50,0) + 0,43 ** 13 (31,7) + 0,49 ** 4 (25,0) +0,29 *** 3 (14,2) +0,31 *** * ** slabá korelácia z 30 detí, ktoré mali záchvaty s dennou frekvenciou, boli spomenuté zvýšené titre NSE v 15 prípadoch (50%), pričom bola zaznamenaná priemerná korelácia (r xy +0,43) z nich. V 41 prípadoch týždenného prístupu boli zvýšené hodnoty NSE zaznamenané u 13 detí (31,7%), pričom bola stanovená priemerná priama korelácia (r xy +0,49). U 16 detí so záchvatmi, ktoré mali mesačnú frekvenciu, sa zvýšili titre NSE v 4 prípadoch (25%), pričom sa pozorovala slabá korelácia medzi týmito javmi (r xy +0,29). Z 21 detí, u ktorých sa záchvaty neobnovili, boli zvýšené titre stanovené v 3 prípadoch (14,2%), pričom medzi nimi bola slabá korelácia (r xy +0,31) (obrázok 3.14). Obr. 3. 14. Korelácia medzi hodnotami NSE a frekvenciou záchvatov. 72
3.11). Jedným z cieľov štúdie bol vzťah medzi vekom nástupu a prítomnosťou NSE (tabuľka Tabuľka 3.11. Korelácia medzi vekom nástupu epileptických záchvatov a titrami zvýšenými o NSE Vek nástupu záchvatov p ± es% NSE sa zvýšil abs., (%) korelácia r xy 12 mesiacov 5 (4,6 ± 1,82) 1 (25) +0,12 *** ** priemerná korelácia, *** slabá korelácia Novorodenecký záchvat sa zaznamenal u 38 detí (35, 2 ± 4,59%) bolo sprevádzané zvýšením titrov NSE v 14 prípadoch (36,8%), čo určovalo priemernú koreláciu (r xy +0,44) medzi vekom nástupu v novorodeneckom období a zvýšenými titrami NSE V prípade nástupu kŕčov vo veku 1-3 mesiacov (13 detí) boli pozorované zvýšené titre NSE v 4 prípadoch (30,7%) so slabým korelačným indexom: r xy +0,18 (obrázok 3.15) Obr. 3. 15. Korelácia medzi vekom nástupu epileptických záchvatov a zvýšenou hladinou NSE Vznik záchvatov po 3 - 6 mesiacoch (23 detí) sprevádzala zvýšená hladina NSE v 8 prípadoch (34,7%) ) vykazujúca slabú koreláciu medzi týmito javmi (r xy +0,28). 73
Nie Predpoklady a faktory 17. Pôrodná hmotnosť 2501-3500 18. Apgarovo skóre 6 7p 19. Vývoj tehotenstva s inými patologickými stavmi 20. Deti narodené od 2. tehotenstva 21. Deti narodené od 3. tehotenstva A> 22. Pôrodná hmotnosť 3501- 4000 L 1 n 1 = 108 L 0 n 0 = 108 RP 95% IÎ RA% 68 63 1,20 0,7029 2,0977 17,4 38 37 1,04 0,5949 1,8242 22 23 0,95 0,4902 1,8235 38 40 0,92 0,5296 1,6083 11 19 0,53 0,2396 1,1779 23 38 0,49 0,2717 0,9144 nevýznamné Na záver vyššie uvedeného konštatujeme, že medzi faktory a predpoklady pre úlohu epilepsie u malých detí patria: stupeň II EHIP, postnatálne infekcie CNS, vývoj tehotenstva s HA, febrilné záchvaty, nízka pôrodná hmotnosť (1501 2500 gr.), pozitívna dedičná kolaterálna anamnéza kŕčov (obrázok 2.12). Obr. 4.12. Poradie najdôležitejších anamnestických faktorov (podľa PR) 96
deti (29,4 ± 7,81%). V skupine liekom kontrolovanej epilepsie boli parciálne záchvaty zaznamenané u 45,9 ± 5,79% detí (p> 0,05), generalizované záchvaty - 33 (44,6 ± 5,78%) prípadov (p 0,05). Môžeme teda predpokladať, že dedičná predispozícia by zvýšila pravdepodobnosť vzniku ochorenia, ale nie rezistenciu na lieky [189]. Febrilné záchvaty sa pozorovali u 10 detí (29,4 ± 7,81%) v skupine detí s epilepsiou rezistentnou na liečbu. V skupine detí s epilepsiou kontrolovanou liekmi sa pozorovala frekvencia 12,2 ± 3,80% (p 0,05 1,7 0,74-3,82 Polymorfné záchvaty 3,06-10 29,4 ± 7,81 % 2 2,7 ± 1,89% p 0,05 3,0 23 67,6 ± 8,02% 12 16,2 ± 4,28% p 0,05 febrilné záchvaty v anamnéze 0,006 0,0489 0,008 0, 0698 0,127 p> 0,05 status epilepticus na začiatku -0,022 0,0479-0,030 0,0662-0,466 p> 0,05 generalizované záchvaty -0,030 0,0588-0,029 0,0576-0,518 p> 0,05 parciálne záchvaty - 0,016 0,0639-0,014 0,0593-0,251 p> 0,05 polymorfné kŕče 0,027 0,0620 0,040 0,0916 0,441 p> 0,05 štruktúrno-metabolická etylológia 0,317 0,0608 0,303 0,0582 5,221 p 0,05 NSE 0,073 0,0556 0,072 0,0552 1,312 p> 0,05 Aktívna aplikácia 0,263 0,0527 0,042 0,0375 0,526 p> 0,05 * prediktívne faktory štatistickej významnosti tp 105
Šál D 2 alebo 3 0 2 alebo 3 0 2 alebo 3 2 alebo 3 1 2 1 2 1 2 NR * X NR * X NR * 2 S 2 alebo 3 0 2 alebo 3 0 2 alebo 3 2 alebo 3 1 2 1 2 1 2 NR * x NR * X NR * 2 Dolné končatiny Vodiče S +> 110 0> 110 0> 110 0 D 80-1 80-1 80-1 100 100 100 110 0> 110 0> 110 0 90-1 90- 1 90-1 100 110 100 110 0> 110 0> 110 0 90-1 90-1 90-1 110 110 100 110 2> 110 2> 110 2 S 110 2> 110 2> 110 2 D identické 0 identické 0 identické 0 Fáza Str 1 Fáza Str 1 Fáza Str 1 Tonic Str 2 Tonic Str 2 Tonic Str 2 S Identický 0 Identický 0 Rovnaký 0 Fázový Str 1 Fázový Str 1 Fázový Str 1 Tonic Str 2 2 Tonic Str 2 Ton Str 2 Porovnanie pravého alebo ľavého hemibody, dokonca aj v normálnom rozmedzí Porovnateľné 0 0 0 Pravá viac tónovaná 1 1 1 Ľavá viac tónovaná 1 1 1 NR neodoláva Pasívny svalový tonus (pokračovanie) Os tela Skúška IV (10 - 12 mesiacov) 130 Skúška V (13 - 18 mesiacov ) Skúška VI (18 - 24 mesiacov) Dorzálne predĺženie Chýbajúce alebo minimálne 0 0 0 Stredné 0 0 0 Veľké (opistotonus) 2 2 2 Ventrálna flexia Stredné 0 0 0 Chýbajúce alebo minimálne 1 1 1 Neobmedzene (handrová bábika) 2 2 2 Porovnanie kriviek Flexia> predĺženie 0 0 0