Mnohopočetný myelóm - príznaky, diagnostika, terapia, žltý zoznam

Mnohopočetný myelóm je malígne neoplastické ochorenie lymfoproliferatívneho systému s heterogénnym klinickým obrazom. Nové terapie v posledných rokoch významne predĺžili priemernú dobu prežitia pacientov s mnohopočetným myelómom.

Mnohopočetný myelóm: prehľad

Myelóm plazmatických buniek, plazmocytóm, zriedkavejšie: Kahlerova choroba alebo Huppertova choroba

definícia

Mnohopočetný myelóm je zhubné neoplastické systémové ochorenie a patrí do skupiny B-bunkových lymfómov. Je charakterizovaná nekontrolovanou monoklonálnou proliferáciou plazmatických buniek v kostnej dreni.

Keď trpíte mnohopočetným myelómom, dochádza k zvýšenej produkcii nefunkčných monoklonálnych imunoglobulínov. Môžu byť úplné alebo neúplné (ľahké reťazce imunoglobulínu) a môžu byť detekované ako takzvaný paraproteín alebo M gradient v sére a/alebo moči.

Príznaky mnohopočetného myelómu sú charakterizované závažným poškodením fyziologickej krvotvorby, deštrukciou kostí, vysokou koncentráciou imunoglobulínov a sekundárnou imunodeficienciou. Extraoseálne plazmocytómy sú veľmi zriedkavé, ale môžu sa vyvinúť v akomkoľvek tkanive, najmä v horných dýchacích cestách.
Svetová zdravotnícka organizácia (WHO) rozlišuje vo svojej klasifikácii mnohopočetný myelóm od nasledujúcich ďalších chorôb plazmatických buniek:

monoklonálna gamapatia neurčitého významu (MGUS)
solitárny plazmocytóm kosti
systémová amyloidóza ľahkého reťazca
POEMS syndróm (polyneuropatia, organomegália, endokrinopatia, monoklonálna choroba plazmatických buniek a kožné zmeny)

Epidemiológia

Mnohopočetný myelóm predstavuje 1% všetkých druhov rakoviny na celom svete. Jeho podiel medzi hematologickými novotvarmi je 10 - 15%.

V Nemecku je mnohopočetný myelóm tretím najčastejším hematologickým ochorením po leukémii a nehodgkinskom lymfóme. Jej výskyt v tejto krajine je okolo 3 600 nových prípadov u mužov a okolo 2 900 nových prípadov u žien. U mužov sa vyvinie v strednom veku 72 rokov a u žien vo veku 74 rokov.

príčiny

Mnohopočetný myelóm je geneticky a klinicky veľmi heterogénny. Jeho príčiny nie sú známe. U mnohých pacientov sa vyskytujú genetické aberácie, ako sú trizómie alebo translokácie zahŕňajúce lokus génu pre ťažký reťazec imunoglobulínu (IgH). Genetické aberácie môžu ovplyvňovať príznaky, priebeh ochorenia, možnosť liečby a prognózu. Okrem toho má mikroprostredie nádoru v kostnej dreni a imunitnom systéme vplyv aj na vývoj a rozširovanie mnohopočetného myelómu.

Rizikové faktory mnohopočetného myelómu

Afroameričania sú vystavení najvyššiemu riziku vzniku mnohopočetného myelómu; najnižšia miera výskytu je v Číne. Diskutuje sa o nasledujúcich rizikových faktoroch:

ionizujúce žiarenie
Pesticídy
Benzén (látky z petrochemického priemyslu)
Obezita
chronické infekcie

Patogenéza

Monoklonálna gamapatia nejasného významu (MGUS) a tlejúci myelóm sú klinickými prekurzormi mnohopočetného myelómu.

Klony plazmatických buniek mnohopočetného myelómu produkujú prevažne IgG (55% pacientov). IgA sa tvorí iba v 20% prípadov. Myelómy IgD sa vyskytujú iba asi u 1% pacientov. Voľné monoklonálne ľahké reťazce kappa (κ) alebo lambda (λ) sa vylučujú do moču (Bence-Jonesova proteinúria) u 40% pacientov, ktorých myelómy produkujú buď IgG alebo IgA. Bence-Jonesova proteinúria sa vyskytuje výhradne u 15–20% pacientov. Produkcia paraproteínov môže viesť k syndrómu hyperviskozity.

Expandujúce plazmocytómy a cytokíny, ktoré aktivujú osteoklasty a blokujú osteoblasty, môžu napadnúť kostné tkanivo. Obzvlášť postihnuté sú panva, chrbtica, rebrá a lebka. Vyvinú sa difúzne osteoporotické alebo ohraničené viacnásobné alebo solitárne osteolytické lézie. Hyperkalcémia sa môže vyvinúť v dôsledku zvýšeného úbytku kostnej hmoty.

V priebehu ochorenia sa môže vyvinúť zlyhanie obličiek v dôsledku takzvanej myelómovej obličky. Zlyhanie obličiek je zvyčajne spôsobené kombináciou rôznych faktorov súvisiacich s myelómom. Patria sem najmä depozícia ľahkých reťazcov imunoglobulínu v distálnych tubuloch a hyperkalcémia v dôsledku úbytku kostnej hmoty.

Ochorenie obličiek, krvotvorba potlačená nádorovými bunkami a pravdepodobne nedostatok železa - to všetko prispieva k rozvoju anémie, ktorá postihuje mnohých pacientov s mnohopočetným myelómom.

Citlivosť pacientov na infekciu sa zvyšuje, pretože ich imunitný systém je narušený nádorovými bunkami a/alebo liečbou.

Amyloidóza sa nachádza u 10% pacientov s myelómom.

Príznaky

Klinický obraz mnohopočetného myelómu je heterogénny a príznaky sú väčšinou nešpecifické. Preto môžu uplynúť mesiace, kým sa stanoví diagnóza mnohopočetného myelómu. Na druhej strane až štvrtina pacientov nemá v čase stanovenia diagnózy žiadne príznaky (väčšinou ide o náhodný nález pri rutinnom vyšetrení).
Pred diagnostikovaním pacienti často popisujú nasledujúce príznaky:

Bolesť kostí hlavne v kostre kufra (asi 60%)
chronické vyčerpanie, únava (cca 40%)
Chudnutie (približne 25%)
Tendencia infekcie (približne 10 - 20%)
penivý moč (spôsobený proteinúriou)

Nasledujúce príznaky sú opísané menej často:

Zhoršené videnie a pamäť
závrat
Angina pectoris
Brušná angína
Tendencia krvácania

Amyloidóza, ktorá je prítomná v 10% prípadov, môže navyše spôsobiť rôzne funkčné poruchy orgánov.

Diagnóza

Existuje podozrenie na mnohopočetný myelóm, ak sú v anamnéze a klinických vyšetreniach dokumentované bolesti kostí, únava, náchylnosť na infekcie, strata hmotnosti, spenený moč, polyneuropatia, venózna tromboembólia, príznaky krvácania a anémia.

Ďalšie vyšetrovania

Na potvrdenie diagnózy je potrebné vykonať nasledujúce vyšetrenia:

laboratórium

Krvný obraz: leukocyty s diferenciálnym krvným obrazom
Elektrolyty (sodík, draslík, korigovaný vápnik)
Hodnoty obličiek (kreatinín vrátane vypočítaného GFR, močovina)
Celkový obsah bielkovín a albumínu v sére
Elektroforéza sérových proteínov (SPE) so stanovením M gradientu
Imunofixačná elektroforéza v sére a moči
Imunoglobulíny (IgG, IgA, IgM) v sére (kvantitatívne)
Kvantitatívne voľné ľahké reťazce kappa a lambda v sére vrátane výpočtu kvocientu
24-hodinový odber moču na kvantifikáciu vylučovania bielkovín
LDH, GPT
beta2-mikroglobulín v sére

Zobrazovanie

Celotelová počítačová tomografia s nízkymi dávkami bez kontrastnej látky na diagnostiku osteolýzy, osteopénie a na hodnotenie stability.
Ak je to potrebné: magnetická rezonancia (MRI) na diagnostiku difúznej infiltrácie kostnej drene, ohniskových ložísk kostí a extramedulárnych prejavov.

Punkcia kostnej drene

Aspirát: cytológia a cytogenetika
Biospsia: histológia

Dodatočné vyšetrenia

Nasledujúce vyšetrenia nie sú súčasťou diagnostického štandardu, ale môžu byť použité za určitých okolností.

Celotelové MRI: vysoká citlivosť na detekciu lézií kostry postihnutých myelómom; ale nie príliš praktické kvôli dlhému času na vyšetrenie.
Pozitrónová emisná tomografia fluorodeoxyglukózy (FDG-PET): vysoká citlivosť pri detekcii extramedulárnych prejavov mnohopočetného myelómu.

Diagnostické kritériá

Podľa kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre myelóm (IMWG) možno stanoviť diagnózu mnohopočetného myelómu, ak:

≥ 10% sú klonálne plazmatické bunky v kostnej dreni a/alebo je možné zistiť monoklonálny proteín v sére alebo moči a poškodiť konečný orgán (kritériá CRAB).

≥ 60% sú klonálne plazmatické bunky v kostnej dreni

abnormálne kvocienty voľného ľahkého reťazca> 100 a ovplyvnený ľahký reťazec ≥ 100 mg/l

> 1 nález zamerania na MRI.

Kritériá CRAB

Poškodenie koncového orgánu sa zisťuje a hodnotí pomocou kritérií CRAB. Skratka CRAB znamená C.vápnik, R.enálna nedostatočnosť, A.naémia, B.jedna lézie.
Kritériá CRAB sa zvyčajne používajú pri diagnostike monoklonálnej gamapatie na stanovenie stupňa závažnosti a rizika progresie a na identifikáciu poškodenia orgánov.

Inscenácia

V roku 2005 IMWG publikovala Medzinárodný systém stanovovania (ISS), ktorý delí pacientov s mnohopočetným myelómom do troch prognostických podskupín na základe hodnôt pre albumín a beta 2-mikroglobulín v sére. Klasifikácia ISS bola v roku 2016 rozšírená o LDH a cytogenetickú aberáciu (revidovaná ISS).

Klasifikácia podľa revidovanej ISS

Fáza I: beta 2-mikroglobulín ≤ 3,5 mg/l séra a albumínu ≥ 3,5 g/dl séra a štandardné riziko cytogenetiky a LDH ≤ vyššia normálna hodnota.
Fáza II: ani etapa I, ani III.
Fáza III: beta 2-mikroglobulín ≥ 5,5 mg/l a cytogenetika s vysokým rizikom alebo LDH> vyššia ako normálna hodnota.

Dodatočná diagnostika pred terapiou

Pred začatím liečby by sa mali vykonať nasledujúce vyšetrenia:

Zobrazenie: MRI definovaných oblastí, v prípade potreby s kontrastnou látkou, najmä v prípade neurologických príznakov a podozrení na extramedulárne prejavy.
Echokardiografia: pri podozrení na srdcovú amyloidózu

terapia

Okamžitým cieľom terapie je dosiahnuť optimálnu remisiu s rýchlou kontrolou symptómov a normalizáciou komplikácií súvisiacich s myelómom u symptomatického mnohopočetného myelómu. Mali by sa brať do úvahy individuálne choroby a životná situácia pacienta a pokiaľ je to možné, vyhnúť sa krátkodobým a dlhodobým nepriaznivým vedľajším účinkom. Z dlhodobého hľadiska je cieľom predĺžiť čas prežitia bez progresie a celkový čas prežitia.

Liečba mnohopočetného myelómu je hlavne liečba. Rádioterapia môže byť užitočná pre miestne stáda.

Terapeutické kritériá

V roku 2014 IMWG zverejnila takzvané kritériá SLiM-CRAB pre začatie liečby symptomatického mnohopočetného myelómu. V zásade ide o kritériá CRAB rozšírené o rádiologické a sérologické parametre:

predpoveď

Bez liečby je stredná doba prežitia u ľudí s mnohopočetným myelómom iba štyri až 11 mesiacov. Priemerné priemerné prežitie v rokoch 2001 - 2006 bolo 4,6 rokov. V rokoch 2001 - 2006 bolo možné dosiahnuť polychemoterapiu, ktorá bola v minulosti bežná. Keď sa do liečby dostali talidomid, bortezomib a lenalidomid, priemerné celkové prežívanie sa v rokoch 2006 - 2010 zvýšilo na 6,1 roka. Odvtedy boli zavedené ďalšie nové účinné látky, niektoré z nich nové triedy látok, ako napríklad pomalidomid, karfilzomib, ixazomib, panobinostat, elotuzumab, daratumumab, ktorých dlhodobé klinické účinky ešte nie sú známe.

Podľa smernice „Mnohopočetný myelóm“ Nemeckej spoločnosti pre hematológiu a lekársku onkológiu e.V. z roku 2018 je súčasná absolútna päťročná miera prežitia u mužov 41% a u žien 40%. Pri zohľadnení úmrtnosti bežnej populácie je relatívna päťročná miera prežitia 48% (muži) a 45% (ženy). Relatívna 10-ročná miera prežitia je okolo 31% u mužov a okolo 30% u žien. 5-ročná miera prežitia bez progresie je medzi 55-24% v závislosti od štádia.

profylaxia

Nie je známa profylaxia mnohopočetného myelómu.

Rady

Mnohopočetný myelóm sa veľmi často vyvíja na základe monoklonálnej gamapatie neurčeného významu (MGUS). MGUS sa väčšinou objaví náhodne u 3 - 5% všetkých ľudí starších ako 50 rokov. Riziko progresie do mnohopočetného myelómu je priemerne 1% ročne. Asymptomatický „tlejúci“ myelóm (tlejúci myelóm) predstavuje ďalší medzistupeň.