MODY diabetes SpringerLink
Patofyziológia a klinický význam
MODY je heterogénna skupina monogénnych cukrovkových chorôb, predstavuje asi 1–5% všetkých diagnóz cukrovky v Európe a považuje sa za najbežnejšiu formu dedičného cukrovky. MODY cukrovka sa väčšinou vyskytuje v mladej dospelosti (zvyčajne vo veku
Príznaky, klinická diagnostika a klasifikácia rôznych typov MODY
Diagnostické kritériá pre podozrenie na diagnózu MODY
Prejav v dospievaní alebo v ranom dospievaní (tab. 1 Najčastejšie typy MODY
Pretože sa kauzálne varianty nenachádzajú v zodpovedajúcich génoch u všetkých pacientov s MODY, predpokladá sa, že s MODY sú spojené aj ďalšie predtým neznáme gény. Zároveň zostáva dokázané pre niektoré veľmi zriedkavé typy založené na väčšom počte prípadov, že génové varianty (uvedené v odbornej literatúre) s génovými variantmi spojenými s MODY skutočne súvisia kauzálne.
MODY typy 1, 3, 12 a 13
MODY typu 1 a 3 sú si podobné vo svojich klinických vlastnostiach aj v terapii. Pacienti majú mierny diabetes, dobre reagujú na liečbu sulfonylmočovinou a často potrebujú menej inzulínu, ako sa očakávalo. Patogénne varianty im HNF4A- alebo. HNF1Gén, ktorý kóduje transkripčné faktory, ktoré sa podieľajú na regulácii sekrécie inzulínu závislej od glukózy v pankrease. Prenikavosť MODY typu 3 je vysoká, takže do 25 rokov sa u 63% postihnutých vyvinula cukrovka a do 55 rokov je to už 95,5%. Typické príznaky metabolického syndrómu alebo inzulínovej rezistencie, ako je obezita alebo acanthosis nigricans, zvyčajne chýbajú [8, 9].
Ak už boli MODY typu 1 a typu 3 vylúčené, potom je možné vzhľadom na vyššie uvedené klinické príznaky zvážiť MODY typu 12 a typu 13 alebo molekulárno-genetické vyšetrenie týkajúce sa génov ABCC8 a KCNJ11 treba podniknúť.
MODY typ 2
MODY typu 2 vykazuje pretrvávajúcu miernu hyperglykémiu (nalačno), ktorá spravidla nevyžaduje žiadnu liekovú terapiu a dá sa dobre liečiť vhodnou stravou. Ochorenie je spôsobené patogénnymi variantmi (strata funkcie) v géne pre glukokinázu (GCK) spôsobil. Pretože cukrovka MODY typu 2 je spojená s veľmi miernymi príznakmi, prítomnosť cukrovky sa v mnohých prípadoch zistí iba náhodou ako súčasť rutinnej diagnostiky, napr. B. u tehotných žien počas skríningu porušenej glukózovej tolerancie. Najmä v druhom prípade je dôležité uvedomiť si, či plod nesie mutáciu GCK, pretože to má rozhodujúci vplyv na liečbu. Ak plod nemá mutáciu GCK, existuje zvýšené riziko makrosomie. Aj u detí s hyperglykémiou nalačno sa musí na rozdiel od diabetu 1. typu uvažovať o MODY typu 2. Inak sú bežné komplikácie spojené s cukrovkou u GCK-MODY extrémne zriedkavé [10,11,12,13].
MODY typ 4
MODY typu 4, spôsobený patogénnymi variantmi v transkripčnom faktore PDX-1 kódujúci gén predstavuje vzácnu formu MODY. Charakteristické sú mierna hyperglykémia a ľahký priebeh ochorenia s fenotypovou podobnosťou s MODY typu 2.
MODY typ 5
MODY typu 5 možno tiež považovať za multisystémové ochorenie, pretože okrem výraznej hyperglykémie možno pozorovať polycystické ochorenie obličiek (Renal Cysty and Diabetes Syndrome, RCAD) alebo malformácie urogenitálneho traktu. Menej častá je aj atrofia pankreasu, dysfunkcia pečene, primárna hyperparatyreóza a u žien abnormality pohlavných orgánov. Ochorenie obličiek sa zvyčajne pozoruje v detstve, zatiaľ čo manifestácia cukrovky sa prejaví až neskôr (v priemere vo veku 24 rokov). Výrazné príznaky výrazne uľahčujú diferenciálnu diagnostiku MODY typu 5. MODY typu 5 je spôsobený patogénnymi variantmi v transkripčnom faktore HNF-1B kódujúci gén [14].
Veľmi zriedkavé typy MODY
Varianty génov NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK a APPL1 sú historicky uvedené na mnohých zoznamoch ako kauzálne pre určité typy MODY. Príčinná súvislosť s MODY sa však pozorovala veľmi zriedka, čo znemožňovalo poskytnutie všeobecnej charakteristickej klinickej symptomatológie. Dôkazy o tom, že tieto varianty génov sú príčinné pre monogénny diabetes, sú preto tiež slabé a bolo by žiaduce potvrdenie s väčším počtom prípadov.
Genetická diagnostika
Dedičstvo a frekvencia
Prevalencia u bielej európskej populácie sa odhaduje na približne 1,1: 1 000, ale MODY sa vyskytuje u všetkých etnických skupín. MODY predstavuje asi 1–5% všetkých diagnóz cukrovky v Európe, a je preto najbežnejšou formou dedičného cukrovky. Dedičstvo je zvyčajne autozomálne dominantné, takže priami potomkovia pacienta s MODY majú 50% pravdepodobnosť dedenia variantu patogénneho génu, ktorý je príčinný pre MODY zistený u indexovaného pacienta, a tiež pre vývoj MODY. Zodpovedajúce gény predtým spojené s MODY sú uvedené v tabuľke 3.
Úlohy zatiaľ nie sú úplne pochopené WSF1 (Wolframin - Wolframov syndróm) a RFX6 (Regulačný faktor X6), ktorého varianty iba niekedy spôsobujú MODY alebo sú tiež spojené s cukrovkou typu 2 alebo gastrointestinálnymi príznakmi [6].
Indikácie pre molekulárnu genetickú diagnostiku MODY
Diagnostika pre MODY by sa mala vykonávať v etapách, aby sa genotypizácia uskutočňovala až po zhromaždení príslušných kritérií, ako je napríklad glukóza nalačno., HbA1c, Uskutočňuje sa BMI, stanovenie protilátok atď. Napríklad v nasledujúcich scenároch a GCK- alebo HNF-Zvážte genotypizáciu.
Indexovaný pacient.
Dieťa alebo mladý dospelý a/alebo gestačný diabetes
Dieťa alebo mladý dospelý s cukrovkou
→ HNF1A-Genotypizácia
→ HNF4A-Genotypizácia HNF1A-Genotypizácia bez dôkazu mutácie
Príbuzní člena rodiny 1. stupňa s pozitívnym dôkazom mutácie.
O veku, v ktorom by sa mal vykonať prediktívny genetický test MODY, sa hovorí rôzne
Okrem charakteristických klinických príznakov (ako napríklad MODY typu 5) by sa mala u všetkých typov brať do úvahy aj odpoveď na liečbu (napr. Na sulfonylmočoviny) alebo biochemické parametre. Podrobnejšie kritériá pre genetickú diagnostiku nájdete v príslušnej odbornej literatúre alebo v pokynoch pre osvedčené postupy pre molekulárnu genetickú diagnostiku MODY [2, 6, 7, 15].
Genetické rady a dôsledky pre genetickú diagnostiku MODY
Pred začatím a genetickou analýzou človeka v laboratóriu musí byť vykonaný špecialista na ľudskú genetiku alebo špecialista zodpovedný za indikáciu, pacient musí byť o tom informovaný a poučený. Táto konzultácia musí byť zdokumentovaná a pacient musí s analýzou písomne súhlasiť. Výsledok genetickej analýzy musí byť oznámený písomne a ukončený genetickou konzultáciou. Pacient môže analýzu alebo oznámenie výsledku kedykoľvek a bez udania dôvodu odvolať.
V molekulárnej genetickej diagnostike MODY je tiež potrebné vziať do úvahy, že výsledok genetickej analýzy môže viesť k preklasifikovaniu cukrovky alebo cukrovky MODY. To zase môže znamenať, že lekár odporučí prerušiť predchádzajúcu liekovú terapiu alebo ju nahradiť inou liečbou.
Takéto rozhodnutia a vedomie pacienta, že v minulosti dostával nepotrebné lieky, môže byť pre pacienta tiež psychologicky stresujúce a malo by sa naň prípadne prihliadať pri konzultácii pred genetickou analýzou.
Metodika a interpretácia genetických nálezov
Ak existuje zodpovedajúce klinické podozrenie na určitý typ MODY, má zmysel objasniť možný genetický defekt ako súčasť analýzy individuálneho génu (Sangerovo sekvenovanie). Ak je výsledok negatívny, možno vykonať ďalšie individuálne génové analýzy aj pre ďalšie gény, ktoré je možné vziať do úvahy.
Alternatívne, ak analýza jedného génu nezistí patogénny variant, ktorý je kauzálny pre MODY, alebo ak klinické príznaky umožňujú len málo obmedzení, je možné vykonať multigénovú panelovú analýzu alebo sekvenovanie exome [16].
Je tiež potrebné poznamenať, že niektoré varianty génov (napr. Z BLK, KLF11, NEUROD1, PAX4 alebo PDX1) sú klasifikované ako patogénne varianty v databázach, ktorých frekvencie v normálnej populácii sú také vysoké, že by to nebolo zlučiteľné s klinickým významom z hľadiska patogenity [17]. Preto je dôležité kriticky preskúmať aj segregáciu potenciálne patogénnych variantov s ochorením.
V kontexte multigénových panelov alebo analýz sekvencie exome je možné zistiť veľa variantov, ktoré je potrebné klasifikovať podľa aktuálnych aktuálnych kritérií [18, 19] a napríklad klasifikovať ako nejasné varianty. Je tiež potrebné vziať do úvahy, že penetrácia môže byť vysoká alebo nízka, aj keď sú identifikované patogénne alebo pravdepodobne patogénne varianty [20].
Testovanie MODY pomocou sekvenovania exómu alebo celého genómu je preto stále dosť náročné a vyžaduje dobrú znalosť zložitých molekulárno-genetických vzťahov.
literatúry
Rubio-Cabezas O, Hattersley AT, Njolstad PR, Mlynarski W, Ellard S, White N, Chi DV, Craig ME, International Society for Pediatric and Adolescent Diabetes (2014) ISPAD Clinical Practice Consensus Guidelines 2014. Diagnóza a manažment monogénneho diabetu u detí a dospievajúcich. Pediatr Diabetes 15 (Suppl. 20): 47-64
Kim SH (2015) Diabetes u mladých ľudí s nástupom dospelosti: čo musia klinickí lekári vedieť? Diabetes Metab J 39 (6): 468-477
Hattersley AT, Patel KA (2017) Presný diabetes: poučenie z monogénneho cukrovky. Diabetologia 60: 769-777
Amed S, Oram R (2016) Diabetes mladých s nástupom dospelosti (MODY): stanovenie správnej diagnózy na optimalizáciu liečby. Can J Diabetes 40 (5): 449-454
Schwitzgebel VM (2014) Mnoho tvárí monogénneho cukrovky. J Diabetes Investig 5: 121-133
Owen KR (2018) Monogénny diabetes u dospelých: aký je nový vývoj? Curr Opin Genet Dev 50: 103 - 110
Ellard S, Bellanné-Chantelot C, Hattersley AT, skupina MODY Európskej siete pre molekulárnu genetickú kvalitu (EMQN) (2008) Pokyny pre osvedčené postupy pre molekulárnu genetickú diagnostiku cukrovky s nástupom dospelosti. Diabetologia 51: 546-533
Bellanné-Chantelot C, Carette C, Riveline JP, Valéro R, Gautier JF, Larger E a kol. (2008) Typ a pozícia mutácie HNF1A modulujú vek pri diagnostike cukrovky u pacientov s cukrovkou začínajúcou u dospelých (MODY) ) -3. Diabetes 57 (2): 503-508
Yorifuji T, Fujimaru R, Hosokawa Y, Tamagawa N, Shiozaki M, Aizu K, Jinno K, Maruo Y, Nagasaka H, Tajima T, Koboyashi K, Urakami T (2012) Komplexná molekulárna analýza japonských pacientov s detským nástupom MODY- diabetes mellitus typu. Pediatr Diabetes 13: 26-32
Chakera AJ, Steele AM, Gloyn AL, Sheperd MH, Shields B, Ellard S, Hattersley AT (2015). Rozpoznávanie a manažment jedincov s hyperglykémiou z dôvodu heterozygotnej mutácie glukokinázy. Diabetes Care 38: 1383-1392
Froguel P, Vaxillaire M, Sun F, Velh G, Zouali H, Butel MO, Lesage S, Vionnet N, Clément K, Fougerousse F et al (1992) Úzka väzba lokusu glukokinázy na chromozóme 7p k skorému nástupu diabetes mellitus nezávislého od inzulínu . Nature 356: 162-164
Chakera AJ, Spyer G, Vincent N, Ellard S, Hattersley AT, Dunne FP (2014) 0,1% populácie s glukokinázovým monogénnym diabetom možno rozpoznať podľa klinických charakteristík v tehotenstve: skupina Atlantic Diabetes in Pregnancy. Diabetes Care 37: 1230-1236
Rudland VL (2019) Diagnostika a manažment glukokinázového monogénneho diabetu v tehotenstve: súčasné perspektívy. Diabetes Metab Syndr Obes 12: 1081-1089
Heidet L, Decramer S, Pawtowski A, Morinière V, Bandin F, Knebelmann B, Lebre AS, Faguer S, Guigonis V, Antignac C, Salomon R (2010) Spektrum mutácií HNF1B u veľkej skupiny pacientov s ochorením obličiek. Clin J Am Soc Nephrol 6: 1079-1090
Shepherd M, Ellis I, Ahmad AM, Todd PJ, Bowen-Jones D, Mannion G, Ellard S, Sparkes AC, Hattersley AT (2001) Prediktívne genetické testovanie pri cukrovke s nástupom dospelosti (MODY). Diabet Med 18: 417-421
Ellard S, Lango AH, De Franco E, Flanagan SE, Hysenaj G, Colclough K, Houghton JA, Shepherd M, Hattersley AT, Weedon MN, Caswell R (2013) Vylepšené genetické testovanie na monogénny diabetes pomocou cieleného sekvenovania ďalšej generácie. Diabetologia 56: 1958-1963
Flannick J, Beer NL, Bick AG, Agarwala V, Molnes J, Gupta N, Burtt NP, Florez JC, Meigs JB, Taylor H, Lyssenko V, Irgens H, Fox E, Burslem F, Johansson St, Brosnan MJ, Trimmer JK, Newton-Cheh C, Tuomi T, Molven A, Wilson JG, O'Donnell CJ, Kathiresan S, Hirschhorn JN, Njølstad PR, Rolph T, Seidman JG, Gabriel St, Cox DR, Seidman C, Groop L, Altshuler D ( 2013) Hodnotenie fenotypových účinkov vzácnych variantov v génoch na dominantnú mendelovskú formu cukrovky v bežnej populácii. Nat Genet 45: 1380-1385
MacArthur DG, Manolio TA, Dimmock DP, Rehm HL, Shendure J, Abecasis GR, Adams DR, Altman RB, Antonarakis SE, Ashley EA, Barrett JC, Biesecker LG, Conrad DF, Cooper GM, Cox NJ, Daly MJ, Gerstein MB, Goldstein DB, Hirschhorn JN, Leal SM, Pennacchio LA, Stamatoyannopoulos JA, Sonyaey SR, Valle D, Voight BF, Winckler W, Gunter C (2014) Guidelines for vyšetrovania kauzality variantov sekvencií pri chorobe človeka. Nature 508: 469-476
Normy a pokyny pre Richards S, Aziz N, Bale S, Bick D, Das S, Gastier-Foster J, Grody WW, Hegde M, Lyon E, Spector E, Voelkerding K, Rehm HL, ACMG Laboratory Quality Assurance Committee (2015) interpretácia variantov sekvencií: spoločné odporúčanie American College of Medical Genetics and Genomics a Association for Molecular Pathology. Genet Med 17: 405-424
Patel KA, Kettunen J, Laakso M, Stančáková A, Laver TW, Colclough K, Johnson MB, Abramowicz M, Groop L, Miettinen PJ, Shepherd MH, Flanagan SE, Ellard S, Inagaki N, Hattersley AT, Tuomi T, Cnop M „Weedon MN (2017) Heterozygotné varianty skrátenia proteínu RFX6 spôsobujú Maturity-Onset Diabetes of Young (MODY) so zníženou penetráciou. Nat Commun 8: 888