Molekulárna genetika chorôb obličiek

Hildebrandt, Friedhelm; Weber, Manfred; Brandis, Matthias

chorôb


Alportov syndróm s difúznou leiomyomatózou
V zriedkavých prípadoch sa Alportov syndróm vyskytuje v kombinácii s leiomyomatózou pažeráka (syndróm AS/DL). Nedávno sa preukázalo, že u týchto pacientov možno pravidelne detekovať delécie na 5'-konci génu COL4A5, ktoré siahajú do prvých exónov susedného génu COL4A6 (1, 58). Predpokladá sa, že mutácie v géne COL4A6, ktoré vedú k zmenenému alebo chýbajúcemu proteínu a6 (IV), a teda k odlišne zloženej extracelulárnej matrici, môžu hrať príčinnú úlohu pri vývoji leiomyomatózy v dôsledku absencie inhibičných rastových signálov sprostredkovaných matricou.


Cystinúria
Autozomálna recesívna cystinúria bola jednou z prvých chorôb, ktoré Garrod v roku 1908 označil za „vrodené poruchy metabolizmu“. Vyskytuje sa raz za 2 000 pôrodov v Európe. Porucha transportu cystínu obličkami vedie k cystinúrii a tvorbe cystínových kameňov, ktoré sú zodpovedné za 6 až 8 percent všetkých močových konkrementov u detí. Nedávno Pras a kol. (40) kopulačnou analýzou a Calonge a kol. (8) demonštrovaním špecifických mutácií ukazujú, že mutácie v géne membránového transportéra pre dvojsýtne aminokyseliny (4, 48, 53) sú veľmi pravdepodobne zodpovedné za väčšinu prípadov cystinúrie.


Gitelmanov syndróm
Nedávno bolo možné identifikovať mutácie v géne pre tiazidovo citlivý kotransportér NaCl ako príčinu Gitelmanovho syndrómu, variantu Bartterovho syndrómu (46).


Nefrogénny diabetes insipidus
Pre nefrogénny diabetes insipidus (5, 23) je charakteristická neschopnosť distálneho nefrónu reagovať na arginín vazopresín. Strata renálnej schopnosti sústrediť sa vedie k ťažkým epizódam s desikkózou a hypernatrémiou. Detskí pacienti trpia nadmernou polyúriou a polydipsiou, ako aj spomalením rastu. Lokalizácia génu pre Xchromozomálne recesívny nefrogénny diabetes insipidus (NDI) na Xq28 sa dosiahla analýzou väzby (22). Nakoniec sa detekciou špecifických mutácií podarilo identifikovať gén pre receptor vazopresínu typu 2 ako gén pre NDI (43, 52). Za autozomálne recesívnu formu diabetes insipidus môžu byť nedávno zodpovedné poruchy vodného transportného kanálu „Aquaporin 2“ v obličkovej zbernej trubici (10).


Nefrolitiáza
Monogénne príčiny nefrolitiázy boli zistené pri primárnej hyperoxalúrii typu 1 (29, 46), deficite adenín-fosforibozyltransferázy (19), ktorý vedie k tvorbe močových konkrementov obsahujúcich 2,8-dihydroxyadenín, a pri osteopetróze s renálnou tubulárnou acidózou. (Stôl 1). Lokus pre X-viazanú nefrolitiázu bol mapovaný na Xp11.22 (44) (tabuľka 2).


Polycystická autozomálna dominantná degenerácia obličiek
Dospelá forma polycystickej degenerácie obličiek (ADPKD) je jednou z najbežnejších autozomálne dominantných dedičných chorôb. Asi 10 až 15 percent pacientov so zlyhaním obličiek vyžadujúcich dialýzu trpí ADPKD ako základným ochorením. Celoživotná prevalencia v populácii sa pohybuje okolo 1: 1 000. Výskyt terminálneho zlyhania obličiek má vrchol medzi 50. a 60. rokom života. Reeders a kol. zmapoval lokus pre ADPKD na chromozóme 16p13.3 už v roku 1985 (41, 42). Európskemu konzorciu sa nedávno podarilo klonovať cDNA tohto génu, ktorý sa nazýva PBP („polycystický bod zlomu“) (50). Jeho funkcia je zatiaľ nejasná. Druhý lokus pre ADPKD sa mapoval na 4q21 - q23 (21, 39) (tabuľka 2).


Kallmannov syndróm
Dedičný Kallmannov syndróm viazaný na X sa vyznačuje kombináciou hypogonadotropného hypogonadizmu a anosmie. Ochorenie je často spojené s jednostrannou renálnou agenézou. Gén sa nachádza na Xp22.3. Hardelin a kol. (13) dokázali prostredníctvom detekcie relevantných mutácií u pacientov s Kallmannovým syndrómom preukázať, že kandidátny gén ADMLX (30) („adhézna molekula podobná z chromozómu X“) je génom pre toto ochorenie. Molekulárnym patomechanizmom sa predpokladá, že defekt bráni embryonálnej migrácii čuchových nervových buniek a neurónov syntetizujúcich gonadotropín.


Loweho syndróm
X-viazaný recesívny dedičný Loweov syndróm (okulo-cerebro-renálny syndróm) je charakterizovaný vrodeným kataraktom, renálnou tubulárnou dysfunkciou v zmysle Fanconiho syndrómu a rozvojom svalovej hypotónie a mentálnej retardácie. Gén pre Loweov syndróm na Xq24–26 bol mapovaný objavom súvisiaceho cytogenetického defektu (3). Gén OCRL-1 kóduje proteín, ktorého sekvencia úzko súvisí s inozitolpolyfosfát-5’-fosfatázou.


Von Hippel Lindauov syndróm
U autozomálne dominantného dedičného von Hippel-Lindauovho syndrómu (VHL) sa nachádzajú vaskulárne hamartómy na sietnici a mozgu, ako aj cysty pankreasu. Oblička tiež vykazuje cystické zmeny. Okrem toho sa často vyvíja hypernefróm (36). Po mapovaní ochorenia v oblasti 3p25–26 klonovaním polohy (16) nasledovala identifikácia génu pre VHL (28). CDNA kóduje proteín s novou štruktúrou a vlastnosťami tumor-supresorového génu.


Wilmsov nádor
Pri identifikácii Wilmsovho génu pre nádor (WT1) bol rozhodujúci nález cytogeneticky rozpoznateľných delécií na 11p13 u pacientov s takzvaným komplexom symptómov WAGR („Wilmsov tumor/aniridia/spomalenie rastu“) (7). WT1 kóduje proteín „so zinkovým prstom“, ktorý pravdepodobne hrá úlohu regulátora transkripcie. Wilmsov nádorový gén sa správa ako recesívny onkogén, to znamená, že podľa Knudsonovej hypotézy musí byť obe kópie génu postihnuté chybou skôr, ako sa bunkový klon stane malígnym v zmysle Wilmsovho nádoru . To tiež znamená, že v rodinách, v ktorých sa dedí chybná kópia génu, sa významne zvyšuje riziko vzniku Wilmsovho nádoru. V takýchto rodinách sa potom multilokulárne rastúce Wilmsove nádory vyskytujú zodpovedajúcim spôsobom častejšie, pretože riziko, že sa v bunkách organizmu vyskytne „druhý zásah“, je výrazne vyššie ako v prípade organizmu bez už existujúcej mutácie. Druhý lokus pre Wilmsov nádor (24) bol opísaný na 11p15.5 a sú k dispozícii dôkazy o existencii tretieho (45).


Wilmsov nádor s Denys-Drashovým syndrómom
Jedným komplexom symptómov, ku ktorému patrí Wilmsov nádor, je Denys-Drashov syndróm. Existuje súvislosť medzi Wilmsovým nádorom, difúznou mezangiálnou sklerózou a mužským hermafroditizmom. Mutácie v WT1 boli obviňované z Denys-Drashovho syndrómu (37). Skutočnosť, že WT1 je exprimovaný vo vyvíjajúcich sa pohlavných žľazách, by mohla vysvetliť zistenie, že genitourinárne malformácie sú bežnejšie u pacientov s bilaterálnym Wilmsovým nádorom alebo Denys-Drashovým syndrómom (38).
Pri ochoreniach diskutovaných nižšie a uvedených v tabuľke 2 ešte nebol identifikovaný zodpovedný gén. Podarilo sa jej však genetické mapovanie na ľudskom chromozóme. V niektorých prípadoch týchto chorôb, ak už sú chorí jedinci vo veľkých rodinách, je možné vykonať nepriamu diagnostiku genotypu.


Familiárna juvenilná nefronoftída
Familiárna juvenilná nefronoftída (NPH) je autozomálne recesívne dedičné cystické ochorenie obličiek. Okolo štvrtého až šiesteho roku sa vyvinie polyúria a polydipsia, po ktorých nasleduje zvýšenie anémie a spomalenie rastu. S tvorbou tubulo-intersticiálnych infiltrácií a cyst na kortikálno-medulárnej hranici obličiek dochádza k terminálnemu zlyhaniu obličiek okolo 14. roku života. NPH je najbežnejšou genetickou príčinou chronického zlyhania obličiek u detí. Lokalita pre NPH („NPH1“) bola nedávno zmapovaná na 2q13 (2, 14, 15, 31). Pravdepodobný je druhý lokus pre NPH (31). Bolo tiež možné preukázať, že senior Lшkenov syndróm, asociácia NPH s retinitis pigmentosa, sa nenachádza v oblasti NPH1.


Autozomálne recesívna polycystická degenerácia obličiek
Autozomálne recesívna polycystická degenerácia obličiek (ARPKD) zvyčajne vedie k chronickému zlyhaniu obličiek v ranom detstve, aj keď môžu existovať prekrývania, pokiaľ ide o vek nástupu ADPKD (55). Ochorenie sa zvyčajne vyskytuje v kombinácii s fibrózou pečene. Zerres a kol. bolo možné mapovať lokalizáciu génu pre ARPKD na ľudskom chromozóme v oblasti 6p21-cen pomocou väzbovej analýzy (56) bez dôkazu heterogenity genetického lokusu.


Nefrotický syndróm
Vrodený nefrotický syndróm fínskeho typu je autozomálne recesívne dedičné ochorenie, pri ktorom dochádza k intrauterinnej masívnej proteinúrii. Smrť pacienta možno obvykle odvrátiť iba transplantáciou obličky v prvom roku života. Genetický lokus pre túto chorobu by sa dal nedávno zmapovať v dňoch 19q12 - q13.1 (20).


Bardet-Biedlov syndróm
Autozomálne recesívny dedičný syndróm Laurence - Moon - Biedl - Bardet má obezitu,
Hypogenitalizmus, polydaktýlia, mentálna retardácia a môže súvisieť s cystickou dyspláziou obličiek (11). Aj u tohto ochorenia sa zdá, že existuje heterogenita lokusu génu. Pre takzvanú chorobu typu 2 by mohla byť lokalizácia génu lokalizovaná na 16q21 alebo 16q13 (26). Pre 3q (27) bol nedávno opísaný ďalší lokus.


Branchio-oto-renálny syndróm
Branchio-oto-renálny syndróm (Melnick-Fraserov syndróm) pozostáva z krčných fistúl alebo cýst, praurikulárnych jamiek, poruchy sluchu a zmien obličiek v zmysle obličkovej dysplázie alebo hypoplázie so zlyhaním obličiek. Pre toto autozomálne dominantné ochorenie bolo nedávno známe umiestnenie génu na 8q (25).


Syndróm nechtov-patelly
Pri autozomálnom dominantnom syndróme nechtov a patelov (onycho-osteo-dysplázia) sa vyskytujú dysplázie nechtov a patela. Postihnutie obličiek sa vyskytuje v 30 až 55 percentách prípadov, s proteinúriou, hematúriou a rozvojom chronického zlyhania obličiek v dospelosti v 5 až 8 percentách prípadov (54). Gén bol mapovaný na chromozóme 9 v oblasti, v ktorej je tiež umiestnený a1 (V) reťazec kolagénu typu V (12). COL5A1 je preto sľubným kandidátskym génom.


Rubinstein-Taybiho syndróm
Pre Rubinstein-Taybiho syndróm sú charakteristické široké palce, výrazný nos, nízky vzrast a mierna mentálna retardácia. Boli opísané sporadické a autozomálne dominantné formy. Môže dôjsť k agenéze alebo zdvojnásobeniu obličiek. S dôkazom translokácie bola lokalizácia génu pre túto chorobu mapovaná na 16p13 (51).


Ako je tento článok citovaný:
Dt Дrztebl 1996; 93: A-385-390
[Číslo 7]
Čísla v zátvorkách odkazujú na bibliografiu v špeciálnom tlači, ktorú si autor vyžiada.


Adresa pre autorov:
PD Dr. med. Friedhelm Hildebrandt
Klinika Albert-Ludwigs-Universität - detská klinika
Mathildenstrasse 1
79106 Freiburg