Myopatie počas liečby statínmi

Používame cookies, aby sme neustále rozvíjali DAZ.online a prispôsobovali sme ho stále lepšie vašim potrebám. DAZ.online je financovaný z reklamy a na to sú nastavené aj cookies. Preto je použitie stránky možné iba so súhlasom s použitím cookies. Podrobnosti o používaní súborov cookie nájdete v našich zásadách ochrany osobných údajov.

myopatie

Súbory cookie používame na zlepšenie vášho zážitku a doručenie personalizovaného obsahu. Financuje nás reklama, ktorá tiež potrebuje súbory cookie. Preto pre používanie DAZ.online musíte súhlasiť s používaním cookies.

„Škoda! Ale DAZ.online sa bez cookies úplne nezaobíde, okrem iného aj preto, že sa financujeme z výnosov z reklamy. Preto bez tohto súhlasu momentálne nemôžete používať DAZ.online.

Je nám ľúto, ale bez súhlasu s použitím súborov cookie nemáte prístup k stránke DAZ.online.

  • DAZ.online
  • DAZ/AZ
  • DAZ 36/2014
  • Myopatie pod .

Lieky a terapia

Stratégie na zabránenie vedľajším účinkom na svaly

Statíny sa používajú na doplnenie stravy, na liečbu primárnej alebo kombinovanej hyperlipidémie a na liečbu homozygotnej familiárnej hypercholesterolémie spolu s diétou a inými opatreniami na zníženie lipidov (napríklad LDL aferéza). Môžu sa tiež použiť na zníženie kardiovaskulárnej úmrtnosti a chorobnosti u pacientov so zjavným aterosklerotickým ochorením srdca alebo s diabetes mellitus, ktorých hladina cholesterolu je normálna alebo zvýšená.

Statíny sú inhibítory 3-hydroxy-3-metylglutaryl-koenzýmu A (HMG-CoA) reduktázy. Jedná sa o enzým, ktorý katalyzuje skorý a bioakyntézu cholesterolu obmedzujúci krok: premenu HMG-CoA na mevalonát. Statíny znižujú hladinu LDL cholesterolu v normálnej aj zvýšenej základnej hladine. LDL vzniká z VLDL (lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou) a štiepi sa hlavne prostredníctvom špecifických LDL receptorov. Mechanizmus účinku statínov znižujúcich LDL je pravdepodobne založený na znížení koncentrácie VLDL cholesterolu a indukcii LDL receptorov. Inými slovami, tak znížená syntéza, ako aj zvýšený rozklad LDL cholesterolu. Počas liečby statínmi sú tiež významne znížené hladiny apolipoproteínu B v krvi. Statíny tiež spôsobujú mierne zvýšenie HDL cholesterolu a zníženie triglyceridov v plazme. Celkovo tieto zmeny vedú k zlepšeniu pomeru celkového k HDL cholesterolu a LDL k HDL cholesterolu.

Neliekové rizikové faktory

Z oblasti chorôb je potrebné spomenúť hypertenziu, diabetes mellitus, choroby obličiek a pečene, svalové ochorenia, hypotyreózu, alkoholizmus alebo dokonca zriedkavé choroby, ako je napríklad choroba z ukladania glykogénu (McArdleova choroba). Ďalšími rizikovými faktormi sú pokročilý vek (> 80 rokov), intenzívna fyzická aktivita, chirurgické zákroky s ťažkými metabolickými udalosťami a nízky index telesnej hmotnosti (BMI).

Interakcie ako rizikové faktory

Fibráty, najmä gemfibrozil, majú ako vedľajšie účinky zvýšené riziko myopatie. Jedinou výnimkou je fenofibrát. Myalgia bola tiež opísaná ako príležitostný vedľajší účinok amlodipínu. Okrem toho sa v štúdiách s kyselinou nikotínovou, kolchicínom, danazolom a kyselinou fusidovou v kombinácii so statínmi pozorovalo vyššie riziko myopatie. Všetky tieto lieky údajne zvyšujú plazmatické hladiny statínu bez známeho mechanizmu. Je preto potrebné vyhnúť sa kombinácii týchto účinných látok so statínmi.

Atorvastatín, simvastatín a lovastatín (tab. 1) sa metabolizujú prostredníctvom CYP3A4. Z toho vyplýva, že klinicky významné inhibítory CYP3A4 podľa toho výrazne zvyšujú plazmatickú hladinu a riziko myopatie. Toto sú

  • Inhibítory HIV proteázy: indinavir, nalfinavir a ritonavir;
  • Makrolidové antibiotiká: erytromycín, telitromycín a klaritromycín;
  • azolové fungicídne lieky: ketokonazol, itrakonazol, flukonazol a vorikonazol;
  • rovnako ako cyklosporín, naringín a bergamottín (z citrusových plodov, najmä grapefruitu), amiodarón, cimetidín, verapamil, nefazodón, diltiazem, fluvoxamín a norfluoxetín, aktívny metabolit fluoxetínu.

Aby sa znížilo riziko myopatie, je potrebné sa týmto kombináciám vyhnúť alebo znížiť dávku statínu.

Simvastatín. Súčasné podávanie niekoľkých dávok amlodipínu (10 mg každá) spolu s 80 mg simvastatínu vedie k 77-percentnému zvýšeniu expozície simvastatínu. V kombinácii s amlodipínom by dávka simvastatínu mala byť obmedzená na 20 mg denne.

Pravastatín. Súbežné podávanie pravastatínu a cyklosporínu vedie k približne štvornásobnému zvýšeniu systémovej dostupnosti pravastatínu. U niektorých pacientov však môže byť zvýšenie dostupnosti ešte väčšie. Mechanizmus nie je známy. Táto kombinácia by sa nemala používať.

Rosuvastatín. U rosuvastatínu sa neočakávajú žiadne liekové interakcie založené na metabolizme sprostredkovanom cytochrómom P450. Presný mechanizmus interakcie nie je známy, ale súčasné použitie proteázových inhibítorov (napr. Atazanaviru a ritonaviru) môže výrazne zvýšiť biologickú dostupnosť rosuvastatínu (troj až sedemnásobné zvýšenie plochy pod krivkou (AUC)). Preto je nevyhnutná úprava dávky alebo vyhnúť sa kombinácii.

Fluvastatín. Najnižšie riziko myopatie sa pozoruje pri fluvastatíne. Pretože pre biotransformáciu fluvastatínu je k dispozícii niekoľko alternatívnych metabolických dráh cez izoenzýmy cytochrómu P450 (CYP450), je metabolizmus fluvastatínu relatívne necitlivý na inhibíciu CYP450. Na druhej strane fluvastatín vykazuje tiež najnižšiu účinnosť. Pri liečbe statínmi preto existuje súvislosť medzi dávkou, potenciou, súvisiacim znížením lipidov a rizikom myopatie.

Genetické testy minimalizujú riziko

Cieľový enzým, HMG-CoA reduktáza, podlieha genetickým variáciám, ktoré ovplyvňujú účinok použitých statínov na zníženie cholesterolu. U pacientov s určitými polymorfizmami sa požadované hladiny cholesterolu zvyčajne nedosahujú štandardnými dávkami. Pomocou programu Humatrix „Stratipharm“ alebo jediného testu „Stada Diagnostik Statine“ možno určiť rôzne varianty (COQ2 rs4693596 a rs4693075) v géne pre biosyntézu Q10 (ktorého syntéza tiež začína z mevalonátu). Idú ruka v ruke s všeobecným zvýšením rizika myopatie. Ďalej sú typizované tri transportné gény zodpovedné za kinetiku statínov, konkrétne ABCB1 (p-glykoproteín), ABCG2 a SLCO1B1 (člen rodiny transportných organických aniónových transportérov 1B1).

Statíny sú vylučované z obehu prostredníctvom SLCO1B1. Znížená kapacita tohto transportéra vedie k zvýšenej koncentrácii statínu v plazme, čo zvyšuje riziko myopatií. V celogenómových asociačných štúdiách [3] sa preukázalo, že prítomnosť polymorfizmu jedného nukleotidu V174A v géne SLCO1B1 (rs4149056), výmena tymínu za cytozín v polohe 521 v exóne 6, čo na úrovni proteínu vedie k nahradeniu aminokyseliny valínu alanínom na pozícii 174 je spojená so zníženou kapacitou pickupového transportéra. Podľa retrospektívnej analýzy genómu 175 účastníkov štúdie SEARCHE [4] sa relatívne riziko myopatie pri vysokých dávkach simvastatínu zvyšuje u heterozygotných prenášačov 4,5-krát a v homozygotných prípadoch až 16,5-krát. Približne 60% myopatií pozorovaných pri simvastatíne v dávke 80 mg raz denne v štúdii SEARCHE sa pripisuje tomuto polymorfizmu. Pri štandardnej dávke 40 mg simvastatínu denne mali heterozygotní nosiči variantnej alely 2,6-násobne vyššie riziko myopatie v porovnaní s nosičmi alely divého typu v štúdii Heart Protection [5].

Tabuľka 2 ukazuje príklad úpravy dávky, ktorá by sa mala vykonať, ak je tento polymorfizmus prítomný v géne SLCO1B1.

Gén ABCB1 kóduje ABC transportér B1, ktorý sa tiež nazýva P-glykoproteín a ktorý transportuje širokú škálu substrátov cez bunkové membrány. Jeho hlavnou úlohou je transport cudzích látok z buniek tela. V gastrointestinálnom trakte P-glykoproteín obmedzuje absorpciu liečivých látok prostredníctvom ich odtoku z enterocytov do črevného lúmenu. P-glykoproteín je tiež súčasťou hematoencefalickej bariéry. Pretože veľa účinných látok musí najskôr „prekonať“ transportér ABCB1 kvôli úspešnej distribúcii v organizme, je ABCB1 známy aj ako „gén rezistencie voči viacerým liekom“. Variácie tohto génu môžu zmeniť hladinu liekov transportovaných v tele. Ak transportér nie je dostatočne exprimovaný alebo nemá plnú aktivitu, eflux nefunguje dostatočne a účinné látky dosahujú príliš vysoké koncentrácie.

Gén ABCG2 kóduje transportér ABC G2, ktorý rovnako ako transportér ABC B1 transportuje rôzne účinné látky z buniek tela. Variácie tohto génu však majú na hladiny látok podstatne menší vplyv ako v prípade B1. Ovplyvnené sú však rôzne statíny.

Obrázok ukazuje, ako každý transportér ovplyvňuje hladinu statínov.

Ako je možné vyhnúť sa myopatii?

  • Pretože faktory, ktoré zvyšujú riziko myopatie pri liečbe statínmi, sú rôzne, je pre úspech liečby dôležitá spolupráca a informácie poskytované kardiológom, rodinným lekárom a lekárnikom.
  • Zvážením individuálnych okolností a interakcií pacienta možno minimalizovať riziko myopatie a zvýšiť adherenciu pacienta.
  • U pacientov, ktorí sú intenzívne liečení statínmi a/alebo sa sťažujú na myopatie, napriek všetkým okolnostiam, by sa mala vykonať genetická analýza tolerancie na statíny, aby sa našiel individuálne najlepšie tolerovaný statín vo vhodnom dávkovaní.

[1] Aktuálne odborné informácie od spoločností Zocor®, Locol®, Sortis®, Crestor®, Lovabeta®, Pravasin®, Gevilon®, AmlodipinAbZ®

[2] Riesen, W: Opatrenia na intoleranciu statínov, info @ herz + Gefäss_02_2011

[3] Weigel a kol. Genotypizáciu SLCO1B1 na hodnotenie rizika myopatií počas liečby statínmi; Komunikácia od štátnej nemocnice v Innsbrucku; 07/2012

[4] SEARCHE Collaborative Groupe, Lancet 2010; 376: 1658-69

[5] Heart Protection Study Collaborative Groupe, Lancet 2002, 360: 7-22

[6] Niemi M. Farmakogenetika transportéra a toxicita statínov. Clin. Pharmacol. Ther. 2010; 87: 1; 130-133

[7] Bohm R a kol. Interakcie s CYP3A4; Deutsche Apotheker Zeitung; 152. rok 2012: 4840-4849

[8] arznei-telegramm® 2014: 45; 5: 52-54

[9] Zeggel S. Porovnávacia tabuľka: statíny; Oznámenie Fakultnej nemocnice Bazilej: Nemocničná lekáreň: 3. 11. 2013

[10] Komunikácia spoločnosti Humatrix AG ® 2014

autor

DR. rer. nat. Peter Meinhard Schweikert-Wehner, Špecializovaný farmaceut pre farmaceutické analýzy a diabetologický poradca vedie lekáreň v okresnej nemocnici v Mechernichu.