Mysimba - BeHealthy
Obchodný názov: MYSIMBA 8mg/90mg
Bežný medzinárodný názov: KOMBINÁCIE (NALTREXONUM/BUPROPIONUM) - 8mg/90mg
Lieková forma: tablety pred uvoľnením.
Kusy: 112 tabliet k dispozícii vopred.
Dávka (koncentrácia): 8mg/90mg
Prezentácia: KRABIČKA S BLISTOM. DIN PVC/PCTFE/PVC/AL X 112 KOMPR. Uvoľnenie. Pílenie.
Výrobca: OREXIGEN
Krajina: Írsko
CIM kód: W63034001
ATC kód: A08AA62
A - tráviaci trakt a metabolizmus
A08 - lieky na obezitu
A08AA - výrobky s ústredným účinkom v boji proti obezite
Smery
Mysimba je indikovaná ako doplnková liečba popri nízkokalorickej strave a zvýšenej fyzickej aktivite na kontrolu telesnej hmotnosti u dospelých pacientov (≥ 18 rokov) s počiatočným indexom telesnej hmotnosti (BMI)
- ≥ 30 kg/m2 (obézni) alebo
- ≥ 27 kg/m2 a 8% (64 mmol/mol) na začiatku, zmeny HbA1c v čase objektívneho hodnotenia boli -1,1% v kombinácii naltrexón/bupropión, v porovnaní s 0,5% v placebe . Zlepšenie glykémie nalačno, inzulínu nalačno, HOMA-IR a percenta pacientov vyžadujúcich ďalšie antidiabetické lieky sa pozorovalo u pacientov liečených kombináciou naltrexón/bupropión v porovnaní s pacientmi, ktorí dostávali placebo.
Zmena kardiovaskulárnych a metabolických parametrov od východiskovej hodnoty do 56. týždňa v štúdiách fázy 3 NB 301, NB 302 a NB-304 a od východiskovej hodnoty do 28. týždňa v štúdii fázy 3 NB 303
| Údaje za 56 týždňov | Údaje za 28 týždňov | |||||||
| NB-301 | NB-302 | NB-304 | NB-303 | |||||
| NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | NB | PBO | |
| Kompletná sada na analýzu+ | ||||||||
| N | 471 | 511 | 482 | 193 | 265 | 159 | 825 | 456 |
| Obvod pása, cm | -6,2 * | -2.5 | -10,0 * | -6.8 | -5,0 * | -2.9 | -6,2 * | -2.7 |
| Triglyceridy, upraviť% | -12,7 * | -3.1 | -16,6 * | -8.5 | -11,2 * | -0,8 | -7,3 * | -1.4 |
| HDL-C, mg/dl | 3,4 * | -0,1 | 4,1 * | 0,9 | 3,0 * | -0,3 | 1,2 * | -1.4 |
| Pomer LDL-C/HDL-C | -0,21 * | -0,05 | -0,05 * | 0,12 | -0,15 * | 0,04 | -0,15 * | 0,07 |
| HbA1c,% | Nie je to potrebné | -0,6 * | -0,1 | Nie je to potrebné | ||||
| Glukóza v krvi nalačno, mg/dl | -3,2 * | -1.3 | -2.4 | -1.1 | -11.9 | -4.0 | -2.1 | -1.7 |
| Inzulín nalačno, zmena% | -17,1 * | -4.6 | -28,0 * | -15.5 | -13.5 | -10.4 | -14,1 * | -0,5 |
| HOMA-IR, zmena% | -20,2 * | -5.9 | -29,9 * | -16.6 | -20.6 | -14.7 | -16,4 * | -4.2 |
+ Na základe LOCF s extrapoláciou údajov z posledného pozorovania lieku.
* Hodnota P 90%), ale naltrexón trpí významným účinkom pri prvom prechode, čo obmedzuje systémovú biologickú dostupnosť, iba 5 - 6% množstva dosahuje systémovú cirkuláciu v intaktnej forme.
V prípadoch, keď sa kombinácia naltrexón/bupropión podávala spolu s vysokou tukovou hmotou, sa AUC a Cmax pre naltrexón zvýšili 2,1-násobne, respektíve 3,7-násobne, a AUC a Cmax pre bupropión sa zvýšili 1-násobne. 4-krát, respektíve 1,8-krát. V rovnovážnom stave vyvolal potravou indukovaný účinok zvýšenie AUC a Cmax 1,7-násobne, respektíve 1,9-násobne pre naltrexón, 1,1-násobne a bupropiónu 1,3-násobne. Klinické skúsenosti zahŕňajú rôzne stravovacie podmienky a nabádajú na použitie kombinácie tabliet naltrexón/bupropión s jedlom.
Priemerný distribučný objem v ustálenom stave pre orálne podaný naltrexón a bupropión v kombinácii naltrexón/bupropión, Vss/F, bol 5697 litrov, respektíve 880 litrov. Väzba na plazmatické bielkoviny nie je rozsiahla pre naltrexón (21%) alebo bupropión (84%), čo naznačuje nízky potenciál pre liekovú interakciu vytesňovaním.
Metabolizmus a eliminácia:
Po jednorazovom perorálnom podaní tabliet naltrexón/bupropión zdravým pacientom bol priemerný polčas eliminácie T½ približne 5 hodín pre naltrexón a 21 hodín pre bupropión.
Hlavným metabolitom naltrexónu je 6-beta-naltrexol. Aj keď má 6-beta-naltrexol nižšiu účinnosť ako naltrexón, vylučuje sa pomalšie a nachádza sa v obehu v oveľa vyšších koncentráciách ako naltrexón. Naltrexón a 6-beta-naltrexol nie sú metabolizované enzýmami cytochrómu P450 a v štúdiách in vitro nemajú potenciál inhibovať alebo indukovať dôležité izoenzýmy. Naltrexón sa metabolizuje hlavne na 6-beta-naltrexol dihydrodioldehydrogenázami (DD1, DD2 a DD4). Ďalšími hlavnými metabolickými cestami sú tvorba metabolitov 2-hydroxy-3-O-metyl-naltrexónu a 2-hydroxy-3-O-metyl-6-beta-naltrexolu, ktoré sú považované za sprostredkované katechol-O-metyltransferázou (COMT) a glukuronidáciou., považované za sprostredkované UGT1A1 a UGT2B7.
Naltrexón a jeho metabolity sa vylučujú hlavne obličkami (medzi 37% a 60% dávky). Odvodená hodnota renálnej exkrécie naltrexónu po perorálnom podaní, s úpravou väzby na plazmatické bielkoviny, je 89 ml/min. Enzým zodpovedný za hlavnú cestu eliminácie nie je známy. Fekálne vylučovanie je malou cestou eliminácie.
Bupropión sa extenzívne metabolizuje za vzniku troch aktívnych metabolitov: hydroxybupropiónu, treohydrobupropiónu a erytrohydrobupropiónu. Metabolity majú dlhší polčas rozpadu ako bupropión a hromadia sa vo väčšej miere. Zistenia in vitro naznačujú, že CYP2B6 je hlavným izoenzýmom podieľajúcim sa na tvorbe hydroxybupropiónu, zatiaľ čo CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 a 2E1 sú menej zastúpené. Naopak, podľa literatúry je tvorba treohydrobupropiónu sprostredkovaná 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenázou 1. Metabolická cesta zodpovedná za tvorbu erytrohydrobupropiónu nie je známa.
Bupropión a jeho metabolity inhibujú CYP2D6. Väzba hydroxybupropiónu na bielkoviny plazmy je podobná ako väzba bupropiónu (84%), zatiaľ čo ďalšie dva metabolity majú hladinu väzby približne polovicu.
Po perorálnom podaní 200 mg bupropiónchloridu značeného 14C ľuďom sa 87% a 10% dávky rádioaktivity získalo z moču, respektíve z výkalov. Nezmenená frakcia vylúčená po perorálnom podaní bupropiónu bola 0,5%, čo je nález v súlade s rozsiahlou povahou metabolizmu bupropiónu.
Po podaní kombinácie naltrexón/bupropión dvakrát denne sa naltrexón nehromadí, zatiaľ čo 6-beta-naltrexol sa hromadí v priebehu času. Na základe jeho polčasu sa odhaduje, že 6-beta-naltrexol dosahuje stabilnú koncentráciu približne za 3 dni. Metabolity bupropiónu (a v menšej miere nemetabolizovaný bupropión) sa hromadia a dosahujú rovnovážny stav koncentrácií približne za jeden týždeň. Neuskutočnili sa žiadne štúdie porovnávajúce hodnoty AUC alebo Cmax pre kombináciu naltrexón/bupropión tablety s predĺženým uvoľňovaním s tabletami pre bupropión PR alebo naltrexón IR, podávané ako jednotlivé lieky v režime viacerých dávok (napr. rovnováha koncentrácií).
Špeciálne skupiny pacientov
Pohlavie a rasa: Centralizovaná analýza údajov pre kombináciu naltrexón/bupropión neodhalila žiadne významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch bupropiónu alebo naltrexónu na základe pohlavia alebo rasy. Na druhej strane boli vo významnej miere vyšetrovaní iba bieli a čierni pacienti. Podľa pohlavia alebo rasy nie je potrebná úprava dávky.
Starší pacienti: Farmakokinetika kombinácie naltrexón/bupropión sa u staršej populácie nehodnotila. Pretože metabolity naltrexónu a bupropiónu sa vylučujú obličkami a u starších ľudí je vyššia pravdepodobnosť zníženia funkcie obličiek, je potrebné pri výbere dávky postupovať opatrne a môže to byť užitočné pri sledovaní funkcie obličiek. Liečba kombináciou naltrexón/bupropión sa neodporúča u pacientov starších ako 75 rokov.
Fajčiari: Centralizovaná analýza údajov pre kombináciu naltrexón/bupropión neodhalila žiadne významné rozdiely medzi fajčiarmi a nefajčiarmi, pokiaľ ide o plazmatické koncentrácie bupropiónu alebo naltrexónu. Účinky fajčenia cigariet na farmakokinetiku bupropiónu boli študované u 34 zdravých dobrovoľníkov oboch pohlaví; 17 z nich bolo chronických fajčiarov cigariet a 17 nefajčiarov. Po perorálnom podaní jednorazovej dávky 150 mg bupropiónchloridu sa nezistil štatisticky významný rozdiel medzi fajčiarmi a nefajčiarmi, pokiaľ ide o Cmax, polčas, Tmax, AUC alebo klírens bupropiónu alebo jeho aktívnych metabolitov.
Poškodenie funkcie pečene: U pacientov s poškodením funkcie pečene nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje pre kombináciu naltrexón/bupropión. Na základe dostupných informácií z publikovanej literatúry a dokumentácie existujúcich liekov obsahujúcich jednotlivé zložky je systémová expozícia významne vyššia pre bupropión a jeho metabolity (dvakrát až trikrát) a pre naltrexón a jeho metabolity (až 10-násobne vyššie). u pacientov s cirhózou so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Kombinácia naltrexón/bupropión je kontraindikovaná u pacientov s ťažkým poškodením funkcie pečene a neodporúča sa u pacientov s miernym alebo stredne ťažkým poškodením funkcie pečene.
Poškodenie funkcie obličiek: U pacientov s miernym, stredne ťažkým a ťažkým poškodením funkcie obličiek sa uskutočnila farmakokinetická štúdia s jednou dávkou kombinácie naltrexón/bupropión v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek. Výsledky tejto štúdie ukázali, že plocha pod krivkou plazmatických koncentrácií naltrexónu a metabolitov a plazmatických koncentrácií bupropiónu a metabolitov bola u pacientov so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie obličiek menej ako dvojnásobná, s menším zvýšením. u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek. Na základe týchto výsledkov sa neodporúča úprava dávky u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek. U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek by sa mala maximálna odporúčaná denná dávka naltrexónu/bupropiónu znížiť (pozri časť 4.2). Kombinácia naltrexón/bupropión je kontraindikovaná u pacientov v terminálnom štádiu ochorenia obličiek (pozri časť 4.3).
Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky použitia kombinácie bupropiónu a naltrexónu sa u zvierat neskúmali.
Predklinické údaje o jednotlivých zložkách neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí na základe konvenčných štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu. Všetky účinky v predklinických štúdiách boli pozorované iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vysoké až po maximálnu expozíciu u ľudí, čo naznačuje malý význam pre klinické použitie. Existujú však určité dôkazy o hepatotoxicite so zvyšujúcou sa dávkou, pretože pri terapeutických a vyšších dávkach bolo pozorované reverzibilné zvýšenie hladín ľudských pečeňových enzýmov (pozri časti 4.4 a 4.8). V štúdiách na zvieratách sa pozorujú hepatálne zmeny, ktoré však odrážajú pôsobenie induktora pečeňových enzýmov. V odporúčaných dávkach pre ľudí bupropión neindukuje svoj vlastný metabolizmus. To naznačuje, že hepatálne údaje u laboratórnych zvierat majú pri hodnotení rizika použitia bupropiónu iba obmedzený význam.
Toxické účinky na reprodukčnú funkciu:
Naltrexón (100 mg/kg/deň, dávka približne 30-krát vyššia ako dávka poskytnutá kombináciou naltrexón/bupropión, podľa hodnoty v mg/m2) spôsobil u potkanov významné zvýšenie pseudogestačnej schopnosti. Taktiež došlo k zníženiu miery gravidity u samíc potkanov, ktoré sa zúčastnili párenia. Pri týchto hodnotách dávkovania nebol žiadny vplyv na mužskú plodnosť. Relevantnosť týchto pozorovaní pre plodnosť človeka nie je známa.
Zistilo sa, že naltrexón má embryocídny účinok u potkanov, ktorým sa podávala dávka naltrexónu 100 mg/kg/deň (30-násobok dávky kombinácie naltrexón/bupropión) pred a počas gravidity, ako napr. a králiky, ktorým bola počas organogenézy podaná dávka naltrexónu 60 mg/kg/deň (36-krát vyššia ako dávka kombinácie naltrexón/bupropión).
Štúdia plodnosti s bupropiónom u potkanov v dávkach do 300 mg/kg/deň, čo je 8-násobok dávky kombinácie naltrexón/bupropión, neodhalila žiadne dôkazy o poškodení plodnosti.
genotoxicita:
Naltrexón bol negatívny v nasledujúcich štúdiách genotoxicity in vitro: bakteriálny test reverznej mutácie (Amesov test), test dedičnej translokácie, test výmeny sesterských chromatidov na bunkách CHO a test genetickej mutácie myší. Naltrexón mal tiež negatívny test v mikronukleovom teste na myšiach in vivo. Naproti tomu naltrexón mal pozitívny test na nasledujúce testy: test recesívnej letálnej frekvencie génov Drosophila, testy na nešpecifické defekty opravy DNA na bunkách E. coli a WI-38 a analýza moču na metylované zvyšky histidínu. Klinický význam týchto nejednoznačných nálezov nie je známy.
Údaje o genotoxicite naznačujú, že bupropión je slabý mutagén pre baktérie, ale nie mutagén pre cicavce, preto nepredstavuje potenciálne riziko ako genotoxický prostriedok pre človeka. Štúdie na myšiach a potkanoch potvrdzujú absenciu karcinogenity u týchto druhov.