Nedostatky kvality v TCM liekoch PZ - Pharmazeutische Zeitung
Ústredné laboratórium nemeckých farmaceutov (ZL) kontrolovalo farmaceutickú kvalitu 45 liekov tradičnej čínskej medicíny (TCM). Výsledky opäť ukazujú, aká dôležitá je lekáreň ako posledný kontrolný bod pred dodaním z dôvodu ochrany pacienta.
S rastúcim počtom príslušne vyškolených lekárov a rôznorodou reklamou v tlači si tradičná čínska medicína nachádza v Európe aj prijatie ako komplexná liečebná metóda, ktorá je primárne založená na fytoterapii, ale zahŕňa aj živočíšne a minerálne lieky. Lekárne preberajú zabezpečenie kvality liekov TČM ako súčasť svojich úloh. Podľa prevádzkového poriadku lekárne je za farmaceutickú kvalitu zodpovedný farmaceut, pričom okrem povinnej skúšky v lekárenskom laboratóriu môžu byť do hodnotenia liekov zahrnuté aj autorizované skúšobné certifikáty od dodávateľov.
V roku 2001 ZL uskutočnila vyšetrovanie farmaceutickej kvality liekov TČM na trhu (1). V tom čase niekoľko vzoriek ukázalo, že jednoznačne boli prekročené odporúčané maximálne hodnoty obsahu olova a ortuti. Veľké množstvo v tom čase hodnotených testovacích certifikátov nespĺňalo požiadavky prevádzkových predpisov lekárne.
Na pozadí prebiehajúcich diskusií o možnom riziku pre pacienta ZL opäť skontrolovala farmaceutickú kvalitu liekov TCM.
Do výberu boli zahrnuté aj lieky, ktoré sa dali zameniť s druhmi Aristolochia. Vzorky boli získané od rôznych dodávateľov prostredníctvom lekární. Okrem toho sa analyzovali lieky, ktoré boli predložené ZL na preskúmanie Drug Commission for German Pharmacists (AMK). Tabuľka 1 [z technických dôvodov iba v tlačenom vydaní] uvádza zoznam liekov zahrnutých do vyšetrovania.
Testovanie liekov TCM
„Všeobecné nariadenie" Európskeho liekopisu (Ph.Eur. 4, vydanie 2002) „Bylinné lieky" je základom pre testovanie liekov v Európe. Nemecký kódex liekov (DAC) zohľadňuje špeciálne vlastnosti liekov TCM. zahrnutím rámcovej monografie „Bylinné lieky na použitie v tradičnej čínskej medicíne“ po prvýkrát do vydania z roku 2002 (2). Táto monografia obsahuje všeobecné informácie o výrobe, testovaní identity, testovaní čistoty, určovaní obsahu a skladovaní. V časti „Kontrola čistoty“ sú uvedené testovacie body „Ťažké kovy“ s kritériami prijatia, ktoré boli prevzaté z návrhu nariadenia o znečisťujúcich látkach (3), a „Kyselina aristolochová“. Vzorka DAC 7 popisuje vysoko citlivú tenkovrstvovú chromatografickú metódu, ktorú je možné vykonať v laboratóriu lekárne na analýzu kyselín aristolochových, a navyše metódu HPLC.
Forma a obsah osvedčení o skúške
Osvedčenia, ktoré boli dodané s liekmi, sa skontrolovali na základe formalít uvedených v §§ 6 a 11 prevádzkového poriadku lekárne. Až na jednu výnimku (vzorka č. 33) boli k dispozícii správy o testoch pre všetky lieky. 20 dokumentov (vzorky č. 2, 3, 6, 7, 11, 12, 16, 20-22, 27, 30-32, 34, 35, 38, 39, 42, 43), väčšinou vyrobených ako lepiace štítky, nemôže sa považujú za osvedčenia o skúške v zmysle prevádzkových predpisov lekárne, pretože nespĺňajú požiadavky §§ 6 a 11. Odchýlky sa týkajú kritérií už opísaných v roku 2001 (1):
- nedostatok oprávnenia vydávať zodpovedné
- žiadne informácie o jednotlivých kritériách testu
- chýba dátum skúšky
- žiadne celkové hodnotenie súladu so špecifikáciou
Ostatné, formálne nevhodné testovacie certifikáty neposkytujú žiadne informácie o vykonaní analýz kontaminantov, napríklad neobsahujú žiadne informácie o aflatoxínoch (vzorka č. 15).
Testovanie podľa liekopisu
Lieky sa analyzovali podľa monografií liekopisu ČĽR (4). Mikroskopicky a fytochemicky testované lieky až na niekoľko výnimiek vyhovovali kritériám prijateľnosti monografií. Pre Bupleuri Radix (vzorka č. 17) bol stanovený popol 10,1 percenta, liekopis umožňuje maximálne 8 percent popola. Podiel éterického oleja Asari Herba (vzorka č. 11) bol 1,5 percenta (m/V). Pre Asari Herba (vzorka č. 12) droga zjavne pochádza z tej istej šarže, bolo stanovené 1,2 percenta éterického oleja. Monografia vyžaduje minimálne 2 percentá .
O zvyškoch pesticídov
„Všeobecné nariadenie“ „Bylinné lieky“ Ph. Eur., Ktoré je prvoradé pre všetky jednotlivé monografie, uvádza, že rastlinné lieky musia spĺňať požiadavky testu na „zvyšky pesticídov“, 2.8.13. Uvádzajú sa tu limitné hodnoty pre vybrané pesticídy, ktoré musia lieky spĺňať, za predpokladu, že úrady neschvália výnimky z dôvodu určitých kultivačných metód, metabolických alebo štrukturálnych zvláštností. Pre pesticídy, ktoré nie sú uvedené v liekopise, sa uplatňuje maximálna regulácia limitov rezíduí - RHmV (5).
Mandarínová kôra (Citri pericarpium) sa získava hlavne ako vedľajší produkt pri výrobe džúsu; droga je často kontaminovaná pesticídmi (6). Preto boli vzorky č. 22 až 24 analyzované podľa postupu úradného zberu vyšetrovacích metód (§ 35 zákona o potravinách a komoditách) (7) pre 19 organochlórových pesticídov, 7 pyretroidov, 17 organofosforečných pesticídov, alachlór, brómpropylát, piperonylbutoxid a ditiokarbamáty.
Zistené zvyšky, ako napríklad celkový DDT, celkový fenvalerát, chloropyrifos (-etyl a -metyl), malatión, metidatión, paratión-metyl, boli pod maximálnymi hladinami podľa Ph.Eur. Kvantifikované zvyšky dikofolu a izokarbofosu neboli nežiaduce vzhľadom na nariadenie o maximálnom množstve zvyškov (5).
Skúšanie ťažkých kovov
Obsah ťažkých kovov, olova, kadmia a ortuti sa meral po digescii vzorky pomocou atómovej absorpčnej spektrofotometrie, ako je opísané v (1). Výsledky analýz olova, kadmia a ortuti sú zhrnuté v tabuľke 2 [z technických dôvodov iba v tlačenej verzii]. V štyroch zo skúmaných vzoriek boli stanovené hodnoty olova, ktoré boli nad medzou prijateľnosti (5 ppm). Lieky Lumbricus (vzorky č. 32, 33, 34) mali hladiny olova 5,37 až 12,08 ppm. Úrovne kadmia (1,62 až 5,76 ppm) a ortuti (0,12 až 0,178 ppm) tiež prekročili prípustné limity 0,2 ppm kadmia a 0,1 ppm ortuti.
Artemisiae capillaris Herba (vzorky č. 6 a 7) vykazovali známky expozície ortuti (0,56 ppm a 0,747 ppm) a obsahu kadmia (0,404 ppm a 0,473 ppm). Celkovo 9 vzoriek na základe limitných hodnôt DAC vykazovalo nadmerne vysoké hladiny kadmia a štyri vzorky vykazovali nadmerne vysoké hladiny ortuti.
Na mikroorganizmy a aflatoxíny
Odporúčania týkajúce sa mikrobiologickej kvality prípravkov vyrobených z liekov sú obsiahnuté v Ph. Eur. 5.1.4. Lieky boli náhodne testované na ich mikrobiologickú kontamináciu podľa Ph. Eur. A na aflatoxíny podľa DIN EN 12955. Lieky Angelicae sinensis Radix a Bupleuri Radix boli testované na mikrobiálnu kontamináciu. Počet všetkých choroboplodných zárodkov schopných reprodukcie podľa Ph.Eur. a detekcia špecifických mikroorganizmov podľa kategórie 4 A ukázala výsledky zaznamenané v tabuľke 3 [z technických dôvodov iba v tlačenej verzii]. Testované lieky nie sú nežiaduce podľa požiadaviek kategórie 4 A „Lieky, do ktorých sa pred použitím pridá vriaca voda“.
Lieky Biotae Semen a Bupleuri Radix sa analyzovali na aflatoxíny (tabuľka 4 [z technických dôvodov iba v tlačenom vydaní]). Na základe nariadenia o zákaze aflatoxínov (8) boli obidve vzorky Biotae Semen preukázané významnou kontamináciou aflatoxínom B1. Pri limitnej hodnote 2 µg/kg aflatoxínu B1 boli výsledky 22 µg/kg (vzorka č. 15) a 2,4 µg/kg (vzorka č. 16). Lieky boli nežiaduce, bola privolaná drogová komisia nemeckých lekárnikov.
Testovanie na kyselinu aristolochovú
Analýza aristolochových kyselín sa uskutočňovala podľa vzorky DAC 7, okrem toho sa píky separované pomocou HPLC hodnotili pomocou detekcie fotodiódovým poľom. Kyseliny aristolochové boli detegované vo vzorke Asari Herba (vzorka č. 10) (9). Výrobca potom z obchodu odvolal zásoby liekov.
Podľa právne záväzného rozsudku Dolného Saska, Vyššieho správneho súdu (OVG) (10), „neošetrené alebo iba hrubo predspracované sušené časti rastlín dovezené z Číny, ktoré sa používajú v tradičnej čínskej medicíne na liečivé účely, nepredstavujú lieky ako také v zmysle oddielu 2 nemeckého zákona o liekoch (AMG). Zamýšľaného účelu sa im dostane až vtedy, keď sa niekoľko rôznych častí rastliny konkrétne zloží a zmieša v lekárni na základe lekárskeho predpisu. “ Výsledkom je, že tieto lieky ako suroviny ešte pri dovoze nepodliehajú kontrole AMG. To platí rovnako pre dovozcov aj dodávateľov.
Lekárnik môže nakupovať lieky TČM priamo zo zahraničia - inšpekcie tretích krajín zo strany orgánov sa nevyžadujú - a potom musí skontrolovať ich kvalitu v lekárni. Spravidla však vybavenie obvyklého lekárenského laboratória nie je dostatočné na vykonanie všetkých potrebných testov. Týka sa to najmä nákladných testov kontaminácie na zariadenie. V tomto ohľade je farmaceut závislý od testovacích certifikátov, ktoré svojou formou a obsahom zodpovedajú predpisom o lekárňach. V kontexte rozsudku OVG má osobitný význam otázka, či osvedčenia o skúške pripojené k zakúpeným liekom TCM vydali zodpovedné oprávnené osoby (dozorný pracovník podľa § 15 AMG, experti na výber vzorky podľa § 65 AMG).
Bolo dodaných 44 vzoriek s testovacími certifikátmi. 20 testovacích certifikátov formálne nezodpovedalo požiadavkám prevádzkových predpisov lekárne - na zodpovedajúce nedostatky už upozornila štúdia v roku 2001 (1). Pre lekárenskú prax sú preto bezcenné. Iba niekoľko certifikátov poskytlo informácie o vykonaných testoch na kontamináciu a ich výsledkoch.
Musí sa vziať do úvahy riziko kontaminácie bylinnými látkami ťažkými kovmi. Ph. Eur. Obsahuje podľa 2.4.27 test na ťažké kovy v bylinných drogách a mastných olejoch ako rámcovú monografiu. Okrem jednotlivých monografií však liekopis zatiaľ neuvádza žiadne limitné hodnoty.
V roku 1991 federálne ministerstvo zdravotníctva v tom čase oznámilo odborným kruhom návrh oznámenia odporúčaní týkajúcich sa maximálnych hladín ťažkých kovov - pre prvky olovo, kadmium a ortuť - v liekoch rastlinného a živočíšneho pôvodu (3).
Toto odporúčanie týkajúce sa znečisťujúcich látok nebolo nikdy formálne prijaté a implementované do nariadenia. Môže sa však použiť v zmysle prefabrikovaného znaleckého posudku, napríklad v procese schvaľovania liekov. Kritériá prijatia návrhu odporúčania o znečisťujúcich látkach boli formulované striktne (11). V praxi sa ukázalo, že veľa rastlinných surovín nespĺňa tieto požiadavky, najmä pokiaľ ide o kadmium. Odporúčané maximálne hodnoty boli neskôr kriticky prediskutované na základe rozsiahleho zberu dát z priemyslu. Kabelitz (12) vyhodnotil výsledky vyšetrovaní okolo 12 000 vzoriek z farmaceutického priemyslu na olovo, kadmium a ortuť a navrhol všeobecné maximálne hodnoty týchto ťažkých kovov. Podľa toho sú pre niektoré lieky potrebné odlišné maximálne množstvá, ktoré by sa v praxi mali určovať na základe hodnoty, ktorú je možné dodržať pre 90 percent každej šarže lieku.
O znečistení ťažkými kovmi, najmä drogami TČM, však bolo zverejnené iba malé množstvo údajov, takže na otázku, či je znečistenie ťažkými kovmi spôsobené znečistením životného prostredia alebo či je obohatený niektorým rastlinným druhom, nemožno odpovedať. Opodstatnené návrhy týkajúce sa prijateľnej expozície na základe dátovej situácie a zohľadnenia toxikológie sa v súčasnosti dajú len ťažko odôvodniť, na rozdiel od tradičných liekov európskej fytoterapie.
Najmä množstvá ortuti zistené pre jednotlivé lieky a množstvo ťažkých kovov jediného zvieracieho lieku zahrnutého do štúdie, Lumbricus (dážďovka), dáva dôvod na opatrnosť, pokiaľ ide o preventívnu ochranu pacientov. Presne z tohto pohľadu by bola žiaduca regulácia limitných hodnôt platných v celej Európe pre ťažké kovy, ktorá by mohla umožniť správne posúdenie komodít orgánmi.
Aflatoxíny, polyketidové metabolity druhov Aspergillus, majú karcinogénne, genotoxické účinky. Nie je možné stanoviť hraničnú dávku pre nepriaznivé účinky. Podľa zásady minimalizácie vyhláška o zákaze aflatoxínov (8) špecifikuje maximálne množstvá pri výrobe farmaceutických výrobkov - ako v potravinárskom priemysle. Výskyt mykotoxínov je zvyčajne spôsobený nesprávnym sušením a skladovaním rastlín.
Dve analyzované vzorky semena Biotae Semen preukázali zreteľné množstvo aflatoxínov, a teda predstavujú riziko pre pacientov. Plesniam sa darí v regionálne obmedzených „hniezdach“, ktoré môžu mať vysoké koncentrácie mykotoxínov, zatiaľ čo okolitá droga môže byť takmer bez mykotoxínov. Osvedčenia o teste pre obidva lieky neobsahovali žiadne informácie o priebehu testov na aflatoxíny.
Kyseliny aristolochové sú pravé rastlinné zložky z druhu Aristolochia. V rôznych modeloch biologických testov vykazujú mutagénnu aktivitu a karcinogenitu pri pokusoch na zvieratách. Už v roku 1981 nariadil Federálny zdravotnícky úrad v tom čase okamžité zrušenie povolenia pre lieky obsahujúce kyselinu aristolochovú, ako napríklad veľkonočná bylina (13).
V Číne sú drogy obsahujúce kyselinu aristolochovú súčasťou tradičného liečivého bohatstva a nemožno vylúčiť zámenu s inými drogami, ako ukázali diskusie o nefrotoxických receptoch na chudnutie (14).
S prihliadnutím na toxikológiu uskutočnil Inštitút tradičnej čínskej medicíny Čínskej akadémie TCM rozsiahle štúdie o obsahu kyseliny aristolochovej v liečivách. Lieky obsahujúce kyseliny aristolochové, ako je Caulis aristolochiae manshuriensis, ktoré sú stále monografizované v Pharmacopoeia of PR China, sa majú nahradiť revíziou vo vydaní z roku 2005.
Tenkovrstvová chromatografia na kyseliny aristolochové citlivá na detekciu uvedená v DAC 2002 ponúka metódu, ktorú je možné použiť aj v lekárenských laboratóriách na identifikáciu možných zámeny.
Výsledky vyšetrení 45 TCM liekov a niekedy závažné nedostatky v kvalite poukazujú na to, že z hľadiska ochrany pacientov je nevyhnutné dôkladné zabezpečenie kvality vo farmaceutickom laboratóriu. Okrem dôkladnej kontroly totožnosti je potrebné brať do úvahy originálne toxické prísady, ako sú kyseliny aristolochové na jednej strane a kontaminanty životného prostredia, ako sú ťažké kovy, pesticídy alebo aflatoxíny na druhej strane.
V prípade jednotlivých liekov, Biotae Semen (Platycladi Semen) a Lumbricus, boli kontaminované rôzne šarže, takže sa zdá, že existujú špecifické problémy so správnou kvalitou, ktoré si vyžadujú osobitnú pozornosť obchodu.
Podľa prevádzkových predpisov lekární majú formálne správne a zmysluplné osvedčenia o skúške osobitný význam ako doklad o farmaceutickej kvalite, nezbavujú však vedenie lekárne zodpovednosti vykonávať ďalšie skúšky okrem povinnej kontroly totožnosti v lekárenskom laboratóriu alebo vyžadovať a vyhodnocovať údaje pre analýzy.
Lekáreň je posledným kontrolným bodom pred vydaním liekových formulácií TCM pacientovi; hrá rozhodujúcu úlohu pri ochrane pacienta.
Pripomienky výrobcov
Distribútori testovaných liekov boli pred zverejnením informovaní o výsledkoch testu, rovnako ako tie spoločnosti, na lieky ktorých sa sťažoval nemecký farmaceutický výbor pre lieky. ZL dostali tieto vyhlásenia:
Spoločnosť Yong Quan GmbH, Ennepetal, má Asari Herba, Ch.-B. Nechajte 03011001 otestovať v certifikovanom laboratóriu a odošlite výsledky. „Máme mikrovlnné trávenie (olovo 2,7 ppm, ortuť 0,024 ppm) a trávenie pomocou odvaru (olovo 0,12 ppm, ortuť) literatúry
Adresa pre autorov:
DR. Michael tvoj
Ústredné laboratórium nemeckých farmaceutov
Carl-Mannich-Strasse 20
65760 Eschborn