NEPREPRACUJTE GLP-1-ANALÓGOVÝ LIRAGLUTID (VICTOZA) PRE DIABETY TYPU 2 - telegram

▼ LIRAGLUTID (VICTOZA) V DIABETE TYPU 2

Od júla je s

▼ Liraglutid (VICTOZA) ponúkol nové inkretínové mimikum na liečbu cukrovky 2. typu. Rovnako ako u staršej

▼ Exenatid (BYETTA; a-t 2007; 38: 43-5) je agonista receptora peptidu 1 podobného glukagónu, inkretínového hormónu, ktorý stimuluje sekréciu inzulínu. Liraglutid sa musí injikovať subkutánne raz denne. Je schválený ako doplnková látka iba v prípade nedostatočnej účinnosti metformínu (GLUCOPHAGE, generiká), sulfonylmočoviny, kombinácie oboch alebo kombinácie metformínu a glitazónu.1

CHARAKTERISTIKA: Vlastný peptid podobný glukagónu 1 (GLP 1), ktorý sa uvoľňuje v reakcii na príjem potravy črevnými bunkami, bunkami pankreasu a neurónmi v mozgovom kmeni, stimuluje sekréciu inzulínu závislú od glukózy, podporuje syntézu inzulínu, inhibuje vylučovanie glukagónu, oneskoruje vyprázdňovanie žalúdka a vylučovanie žalúdočnej kyseliny a znižuje chuť do jedla. Jeho účinky sú sprostredkované receptorom GLP-1, ktorý sa nachádza v mnohých orgánoch tela, napríklad v pankrease, žalúdku, v iných častiach gastrointestinálneho traktu, v periférnom a centrálnom nervovom systéme, v srdci. v obličkách alebo v pľúcach. Systémová aktivita GLP 1 je obmedzená, pretože sa rýchlo metabolizuje s plazmatickým polčasom niekoľkých minút.2-4

Liraglutid je analóg vlastného tela GLP 1, v ktorom bola aminokyselina lyzín v polohe 34 nahradená arginínom a kyselina palmitová bola naviazaná na lyzín v polohe 26 cez glutamylový mostík. Tieto zmeny spôsobujú predĺžené trvanie účinku oneskorenou absorpciou z miesta vpichu, vysokými hladinami väzby na plazmatické bielkoviny a oneskoreným rozpadom.5.6 Polčas 13 hodín je dlhší ako polčas exenatidu (2 hodiny), ktorý sa musí podávať dvakrát denne.

glp-1-analógový

KLINICKÁ ÚČINNOSŤ: Základom na schválenie je päť randomizovaných, dvojito zaslepených štúdií fázy III (LEAD * 1-5) s celkovým počtom 3 992 pacientov.6-11 S výnimkou LEAD 3, v ktorom sa liraglutid porovnáva ako monoterapia so sulfonylmočovinou glimepiridom (AMARYL, generiká), všetky ostatné testy testujú liraglutid ako ďalšiu liečbu v porovnaní s ďalším placebom alebo ďalšími inými antidiabetikami (pozri tabuľku). Účastníci majú v priemere 56 rokov. Máte cukrovku typu 2 v priemere 7,7 rokov. Priemerná hodnota HbA1c je pôvodne 8,4%,12 priemerná telesná hmotnosť medzi 80 kg a 100 kg.6. 67% má vysoký krvný tlak. Relevantné kardiovaskulárne choroby sú dôvodom na vylúčenie. Iba 3% pacientov prekonalo srdcový infarkt.12 Primárnym koncovým ukazovateľom je zmena HbA1c v štyroch doplňujúcich štúdiách po 26 týždňoch, v štúdii monoterapie po jednom roku.6.

* VIESŤ = Účinok a pôsobenie liraglutidu pri cukrovke

Ako prídavok liraglutid v odporúčaných dávkach (1,2 mg alebo 1,8 mg/d) významne znižuje HbA1c o 0,9% až 1,4% viac ako placebo. V monoterapii má silnejší účinok ako glimepirid (rozdiel HbA1c 0,3% až 0,6%), ale ako doplnková látka je podobná sulfonylmočovine. Ako prísada tiež účinkuje lepšie ako rosiglitazón (AVANDIA; rozdiel HbA1c 0,6% až 0,7%) a inzulín glargín (LANTUS; 0,2%) v odporúčaných dávkach. Rosiglitazón sa však predávkoval maximálne 4 mg denne. Rozdiel od inzulínu glargín je klinicky irelevantný. Vzťah medzi dávkou a účinkom je možné pozorovať iba pri (neschválenej) monoterapii, ale nie pri kombinovanej liečbe.6 Zatiaľ čo priemerná telesná hmotnosť rastie s komparatívnymi antidiabetikami, pacienti na liraglutide pribúdajú alebo klesajú. V doplňujúcich štúdiách je rozdiel 1,8 kg až 3,7 kg pri odporúčaných dávkach za 26 týždňov.

V ďalšej otvorene uskutočnenej randomizovanej štúdii so 464 pacientmi 1,8 mg liraglutidu denne okrem metformínu, sulfonylmočoviny alebo oboch znižovalo HbA1c významne, ale klinicky irelevantne, o 0,33% viac ako pridanie agonistu receptora GLP-1 za 26 týždňov Exenatid (10 µg dvakrát denne).5 Klinický prínos liraglutidu z hľadiska komplikácií cukrovky a jeho dlhodobej bezpečnosti nebol testovaný.

NEŽELANÉ ÚČINKY: Viac pacientov s liraglutidom trpí nepriaznivými účinkami ako v kontrolných skupinách. Miera prerušenia liečby kvôli nežiaducim účinkom je tiež vyššia u analógu GLP-1 ako u porovnávacích produktov (7,8% oproti 3,4%). Najčastejšie sú gastrointestinálne poruchy, najmä na začiatku liečby.1.6 V odporúčaných dávkach sa 21% používateľov sťažuje na nevoľnosť, 11% až 14% hnačiek, 8% až 9% na zvracanie, 4% až 6% na dyspeptické príznaky a 6% na zápchu. Bolesti hlavy (10%) sú tiež o niečo bežnejšie ako v porovnávacích skupinách. Imunitné reakcie, hlavne urtikária, ale aj dva angioedémy a jedna anafylaktická reakcia, sa zvýšili pri liraglutide (12,2 oproti 6,3 na 1 000 pacientorokov).13 Výskyt protilátok, ktoré neutralizujú alebo skrížene reagujú s GLP 1, je pri liraglutide nízky. Vo väčšine registračných štúdií sa však použilo iné zloženie, ako sa teraz uvádza na trh.6.

Mierna hypoglykémia je častá, ale menej častá ako u sulfonylmočoviny, 8 závažná hypoglykémia sa objavuje príležitostne a hlavne pri kombinácii so sulfonylmočovinou.1.6 Podobne ako pri exenatide je pri liraglutide popísaný zápal pankreasu v pomere 2,2 na 1 000 pacientorokov v porovnaní s 0,6 v kontrolných skupinách.13

Medzi závažnými nežiaducimi udalosťami dominujú srdcové komplikácie (na 1 000 pacientorokov 17,4 [liraglutid] oproti 16,7 [porovnávané skupiny]), najmä neoplazmy (na 1 000 pacientorokov 8,9 vs. 5,3), najmä štítna žľaza a Rakovina prostaty. Pre autorov Európskej hodnotiacej správy (EPAR) zostáva aktuálnou situáciou v oblasti údajov otvorené, či má agonista receptora GLP-1 rast podporujúci alebo dokonca priamy karcinogénny účinok.6.

V schvaľovacích štúdiách sa pri liraglutide nezistil nárast medulárnych (C-buniek) karcinómov štítnej žľazy, je však pravdepodobné, že následné sledovanie bolo príliš krátke. Nežiaduce účinky na štítnu žľazu sa však celkovo zvýšili pri liečbe liraglutidom, vrátane zvýšenia hladín kalcitonínu (ktoré sa sledovali vo všetkých štúdiách fázy III), strumy a väčšinou veľmi malých papilárnych karcinómov. Zostáva zistiť, či GLP-1 analóg podporuje papilárny karcinóm štítnej žľazy alebo či je nerovnováha spôsobená skreslením detekcie, 15,16 v tom, že je podporovaná ďalšia diagnostika, a teda chirurgické indikácie kvôli častému zvyšovaniu kalcitonínu.

NÁKLADY: Liraglutid (VICTOZA) je ponúkaný s mesačnými nákladmi 119 € na zvyčajnú dávku 1,2 mg denne na úrovni nákladov konkurenčného produktu Exenatide (BYETTA; 118 € mesačne na 2 x denne 10 µg). V porovnaní s ľudským zmiešaným inzulínom (30/70; HUMINSULIN PROFIL III, mesačne 27 € s dennými 25 IU) je terapia viac ako štyrikrát nákladnejšia.

∎ Novo zavedené inkretínové mimetikum

▼ Liraglutid (VICTOZA) ako prídavná liečba u pacientov s diabetom 2. typu v krátkodobých štúdiách znižuje HbA1c asi o 1% v porovnaní s placebom a telesnú hmotnosť o 2 kg až 4 kg v porovnaní s inými antidiabetikami.

∎ Klinický prínos z hľadiska komplikácií cukrovky a dlhodobej bezpečnosti nebol testovaný.

∎ Liraglutid je zle tolerovaný s častým prerušením liečby kvôli nežiaducim účinkom. Dôraz sa kladie na gastrointestinálne ťažkosti.

∎ Je podozrenie, že liraglutid je karcinogénny. Pri pokusoch na zvieratách produkuje v terapeutických dávkach adenómy a karcinómy C-buniek u potkanov a myší. Relevantnosť tohto nálezu pre ľudí nemožno vylúčiť. Aj v klinických štúdiách sú novotvary bežnejšie s analógom GLP-1.

∎ Pomer medzi prínosom a poškodením považujeme za negatívny a varujeme pred jeho použitím.

(R = randomizovaná štúdia)
1NovoNordisk: Odborné informácie VICTOZA, od júna 2009
2PAROLA, A.: Neklinický briefingový dokument poradného výboru NDA22-341, VICTOZA;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148645.pdf
3HAMEED, S. a kol .: Oral Diseases 2009; 15: 18-26
4ABU-HAMDAH, R. a kol .: J. Clin. Endokrinol. Metab. 2009; 94: 1843-52
R.5BUSE, J.B. a kol .: Lancet 2009; 374: 39-47
6.EMEA: Európa. Správa o hodnotení (EPAR) VICTOZA, z júla 2009
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/victoza/H-1026-en6.pdf
7.RUSSEL-JONES, D. a kol .: Diabetologia 2009; online publik. dňa 14. augusta 2009
R.8.NAUCK, M. a kol.: Diabetes Care 2009; 32: 84-90
R.9GARBER, A. a kol .: Lancet 2009; 373: 473-81
R.10MARRE, M. a kol .: Diabet. Med. 2009 26: 268-78
R.11ZINMAN, B. a kol.: Diabetes Care 2009; 32: 1224-30
12MAHONEY, K.M., DERR, J.: Prezentácia Prezentácia zasadnutia poradného výboru 2. apríla 2009;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151147.pdf
13NovoNordisk: Stretnutie poradného výboru pre informačné dokumenty 2. apríla 2009;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148659.pdf
14PAROLA, A.: Prezentácia Prezentácia zasadnutia Poradného výboru 2. apríla 2009
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/ CommitteesMeetingMaterials/Drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151129.pdf
15FDA: Úradný prepis. Zasadnutie poradného výboru pre endokrinologické a metabolické lieky, 2. apríla 2009;
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM151176.pdf
16MAHONEY, K.M .: Dokument o klinickom briefingu VICTOZA, 3. marca 2009
http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/UCM148645.pdf

Táto publikácia je chránená autorskými právami. Duplikácia, ukladanie a spracovanie v elektronických systémoch je povolené iba so súhlasom arznei-telegram ®.